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本文原载于《国际脑血管病杂志》2017年第8期 脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指脑小动脉、穿支动脉、毛细血管和小静脉各种病变引起脑灰质和深部白质损伤，最终导致临床、认知、影像学和病理学表现的综合征，约占缺血性卒中的25%[1]，是造成血管性认知损害的主要原因[2]。此外，CSVD还与老年抑郁[3]和睡眠障碍的发生密切相关[4]。根据影像学特征，CSVD可分为腔隙性梗死(lacunar infarction, LI)、白质高信号(white matter hyperintensities, WMH)、脑微出血(cerebral microbleed, CMB)、脑萎缩以及血管周围间隙扩大(enlarged perivascular spaces, EPVS)[5]；按照病因，CSVD可分为小动脉粥样硬化性CSVD(年龄或血管危险因素相关性)、散发或遗传性脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)、遗传性CSVD(除外遗传性CAA)、炎症及免疫介导的CSVD、静脉胶原病以及其他CSVD[1]。目前关于CSVD的确切发病机制尚未阐明，较为公认的机制包括内皮功能障碍学说[6,7]、血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)受损学说[8]、脑低灌注学说[9,10]及微栓子清除障碍学说[11]。上述机制可能相互作用共同参与了CSVD的发生和发展。 血管内皮功能障碍是CSVD的早期病变特点。广泛内皮损伤不仅引起内皮细胞大量表达细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)，而且还能促进内皮细胞释放携带自身抗原和受体的内皮微粒，从而激活循环炎性细胞、引起血管内炎症[12,13,14]、破坏内皮细胞间紧密连接并引起BBB渗漏[15,16]。随后，血管成分通过受损的BBB渗透到血管壁和周围组织，引起血管周围水肿和炎症[5]。在慢性炎症的作用下，血管壁逐渐增生硬化，自动调节功能受损，进而导致缺乏侧支循环的脑小动脉和深穿支动脉管腔狭窄和闭塞，最终引起深部白质缺血、炎性胶质细胞激活、髓鞘脱失、神经元死亡和认知损害[17]。 1 炎症参与CSVD的证据 目前认为，炎症在CSVD发生过程中起重要作用，是引起CSVD的独立危险因素[18]。其主要通过介导内皮功能障碍、破坏紧密连接蛋白、重塑细胞外基质(extracellular matrix, ECM)、激活胶质细胞等参与CSVD发生过程。 1.1 炎症与内皮功能障碍 内皮细胞是血液与血管壁之间的结构屏障，在调控血管功能方面起着重要作用。内皮功能障碍及其继发的BBB渗漏被认为是CSVD的起始事件[19,20]。研究表明，WMH患者血液中的内皮功能障碍标志物黏附分子及新喋呤水平升高，而新喋呤由活化的单核/巨噬细胞分泌，因此认为炎症参与了内皮功能障碍。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是一项敏感而客观的炎性标志物，它在CSVD进程中通过减少血管内皮细胞的一氧化氮合成介导内皮细胞损伤[21,22]。Mitaki等[18]纳入519名神经功能正常且既往无神经系统疾病的受试者，进行MRI检查了解颅内情况，同时检测血液CRP水平。结果显示，在CRP水平较高的受试者中腔隙性梗死和脑微血管损伤更多，深部和脑室旁WMH更严重，且CRP水平与CSVD进展成正相关。髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)是由单核巨噬细胞分泌的一种炎性氧化酶，其血清水平与内皮功能障碍之间存在显著正相关联系，其可能的机制是MPO直接影响内皮型一氧化氮合酶的生物活性[23]。研究表明，CMB[24]和WMH[25]患者血液MPO水平显著较高，因此认为MPO通过损伤血管内皮细胞参与CSVD的发生过程。作为一种多效细胞因子，肿瘤坏死因子-α(tumor neurosis factor-α，TNF-α)主要通过细胞膜受体TNFR1和TNFR2[26]诱导内皮细胞产生表型及功能改变，包括内皮微粒的形成和释放[15,27]以及ICAM-1和VCAM-1表达的上调[28]，引起内皮细胞损害。在各种CSVD中，TNF-α与CMB关联性最强，且CMB患者循环TNFR2水平更高[24]，说明TNF-α是通过与TNFR2相互作用，介导内皮功能障碍，从而导致CSVD的发生。 1.2 炎症与紧密连接破坏 紧密连接是负责连接相邻内皮细胞和封闭细胞间隙的膜蛋白复合物，在维持BBB功能方面起着重要作用[29]。炎症可抑制紧密连接蛋白的表达，进而破坏BBB的屏障功能。在自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)脑组织中，可观察到密封蛋白-5表达减少，而额叶皮质和基底节区小胶质细胞被激活[30]。活化的小胶质细胞是中枢炎性细胞，其通过分泌促炎性细胞因子白细胞介素(interleukin, IL)-1β和TNF-α抑制各种紧密连接蛋白的表达[15]。此外，IL-1β还能通过拮抗内皮转化生长因子-β抗炎信号的转导[31]，增高脑小动脉血压[32]，从而引起持续性血管内皮损害，导致内皮细胞间紧密连接的持续性破坏。 1.3 炎症与ECM重塑 ECM是构成基底膜的主要成分，在维持BBB功能等方面起着重要作用[33]。正常情况下，ECM在基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)和金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)的共同作用下维持生成和降解的动态平衡。长期高血压会引起小血管狭窄，血管周围巨噬细胞/小胶质细胞聚集，分泌TNF-α和IL-1β增多，促进MMP-9和MMP-3合成增加，从而引起ECM合成与分解失衡，导致ECM重塑[34]。弗雷明汉研究显示，血浆MMP-9和TIMP1水平与WMH和脑萎缩严重程度相关。WMH患者脑内存在的慢性低灌注通过激活星形胶质细胞和小胶质细胞，使其分泌的MMP和TIMP增加，引起组织损伤，最终导致WMH和脑萎缩进展[35]。 1.4 炎症与胶质细胞 胶质细胞在维持脑功能方面起着重要作用。在CSVD中，外周免疫细胞和免疫信号分子透过受损的BBB进入中枢神经系统[8,36]，激活具有免疫功能的胶质细胞，促进炎性介质分泌，导致少突胶质细胞和神经元损伤[37]。在SHR CSVD模型中，免疫组化染色证明脑组织内存在明显胶质细胞激活，海马CA1区IL-1β以及前额叶皮质TNF-α表达显著上调[38]，说明CSVD中存在胶质细胞活化，其通过介导炎症引起脑组织损伤。尸检研究显示，WMH脑组织内CD68阳性小胶质细胞和星形胶质细胞数量增多，髓鞘碱性蛋白减少，大量少突胶质细胞死亡，提示胶质细胞通过损伤髓鞘和少突胶质细胞参与CSVD发生过程[39]。 2 炎症在CSVD中的作用机制 由于不同类型CSVD的病因和发病机制存在差异，因此炎症在其中的作用机制也不尽相同。 2.1 小动脉粥样硬化性CSVD 小动脉粥样硬化性CSVD是最常见的CSVD类型，在高龄、高血压、糖尿病等血管危险因素作用下，脑血管内皮广泛受损，激活血管内和脑组织内炎症反应，最终导致神经细胞脱髓鞘改变[39]。收缩压增高是基底节区EPVS的独立危险因素[40]，Rouhl等[7]的研究显示，CSVD患者体内新喋呤、ICAM-1和VCAM-1水平显著高于对照组，且新喋呤与EPVS数量相关，说明高血压通过介导血管炎症反应导致CSVD。Jalal等[41]的研究显示。单侧颈动脉结扎和高盐饮食的SHR脑内活化的小胶质细胞和星形胶质细胞增多，MMP和TNF-α表达上调，白质区髓鞘碱性蛋白减少且大量成熟少突胶质细胞凋亡，提示血管危险因素通过激活脑内炎症反应介导CSVD发生。 2.2 CAA CAA是老年人常见的一种颅内微血管病，分为散发型和遗传型。CAA的发生机制尚不清楚，目前认为主要是由于β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)的产生增加和清除减少导致血管壁Aβ沉积，激活炎症反应，进而导致CSVD发生[42]。回顾性病例对照研究表明，脑脊液内Aβ自身抗体在急性CAA相关炎症时升高，并随临床症状缓解而降低，提示CAA是机体对血管壁Aβ沉积的一种特异性自身免疫反应导致的血管炎症[43]。Melzer等[44]报道过1例通过活检确诊的CAA相关性炎症病例，该病例Aβ沉积部位存在CD4＋ T细胞聚集。此外，有学者认为免疫抑制治疗对80%的CAA相关炎症患者有效，可使临床症状和影像学病灶均有所改善[45]。 2.3 遗传性CSVD 遗传性CSVD包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)、伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CARASIL)、COL4A1相关性CSVD、遗传性视网膜血管病伴白质脑病(hereditary vascular retinal disease, RVCL)、法布里病等，其中以CADASIL最为多见[46]。CADASIL主要是由NOTCH3基因突变导致其编码的蛋白结构异常，引起以血管平滑肌细胞功能障碍[47]、ECM重塑[48]和慢性炎症为主的CSVD[49]。光学显微镜下可观察到CADASIL患者颅内受累部位小动脉内膜下纤维增生和透明样变性，内膜纤维素样坏死，炎性细胞浸润和血管壁间水肿[47]，说明炎症参与了CADASIL的发生机制。 2.4 炎症和免疫介导的CSVD 炎症及免疫反应介导的脑血管病日益受到关注。与普通人群相比，结缔组织疾病患者的心血管病风险显著增高[50]；类风湿关节炎患者发生心血管病的概率与糖尿病患者相当[51]，可能是卒中的独立危险因素[52]，主要通过免疫机制介导免疫复合物形成和补体激活/沉积，引起脑小血管炎症反应，进而导致CSVD[53]。在缺乏传统血管危险因素的情况下，系统性红斑狼疮患者有较多的CSVD影像学标志物，例如EPVS、WMH等，而EPVS数量与血浆炎性标志物相关，因此认为系统性红斑狼疮可通过异常的免疫反应引起脑微血管损害[53]。一项汇总分析显示，风湿性疾病会增高包括CSVD在内的多种卒中亚型风险，其主要通过炎症介导脑血管损害[54]。 2.5 静脉胶原病和其他CSVD 深静脉胶原病和其他CSVD例如放疗后血管病、阿尔茨海默病中的非淀粉样蛋白微血管病变是CSVD的少见类型[1]，但它们具有与其他类型CSVD相同的病理学改变，例如小血管壁炎症细胞浸润、血管周围组织胶质细胞激活、脑深部白质脱髓鞘改变等[55,56,57]，因此认为炎症参与了这些少见类型CSVD的发生机制。 3 炎症的保护作用 机体针对损伤产生的炎症除引起CSVD病理学改变外，还能通过促进微血管新生和白质修复达到减轻损伤的作用。在少突胶质细胞培养系统中，促炎性细胞因子IL-1β能促进少突胶质细胞分泌MMP-9，进而引起脑血管内皮细胞增殖，而应用MMP抑制剂可抑制微血管新生[58]。在脱髓鞘动物模型中，TNF-α或TNFR2基因敲除小鼠体内少突胶质前体细胞和新生髓鞘数量均较野生型小鼠显著减少[59]。上述研究结果提示，炎症介质能通过少突胶质细胞促进微血管新生及白质修复。因此，炎症对脑组织同时具有损伤与修复的作用，其在慢性损伤中对组织的损伤作用可能超过修复作用。目前炎症在CSVD中是否存在修复作用尚不明确，需要进一步的研究证明。 4 展望 炎症贯穿于CSVD发生和发展的始终，最终造成中枢神经系统不可逆损伤。虽然目前的动物模型研究显示抑制炎症可减轻CSVD所致认知损害，而在临床中尚无使用抗炎药延缓或逆转CSVD进展的报道。因此，更加深入研究CVSD的炎症机制对未来CSVD的防治具有重要意义。 参考文献略 |
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