降脂到底该降到多低？JAMA最新研究支持LDL-C“越低越好”

目标值以下进一步降低LDL-C水平，不仅安全而且能够带来额外心血管获益，但不同人群LDL-C水平应降至多少，仍需进一步的研究探索。

作者｜武德崴

来源｜医学界心血管频道

强化降脂治疗已经成为动脉粥样硬化性心脑血管疾病（ASCVD）治疗的基石。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降脂治疗的首要靶点。基于大量循证医学证据，各大指南对不同人群的LDL-C目标值做了非常详尽的规定。

首先，我们复习一下2016年欧洲心脏病学会（ESC）血脂管理指南中对LDL-C目标值的推荐：

• 极高危组：明确患有ASCVD的患者、糖尿病伴有靶器官损伤或其他危险因素的患者以及严重肾功能不全的患者，LDL-C目标值为1.8mmol/L，LDL-C基线＜3.6mmol/L的患者则至少降低50%。

• 高危组：伴有1个以上ASCVD危险因素的患者、除极高危组外其他所有糖尿病患者以及中度肾功能不全患者，LDL-C目标值为2.6mmol/L，LDL-C基线＜5.2mmol/L的患者则至少降低50%。

  
  

• 其余所有人群LDL-C应＜3.0mmol/L。

近年来，各种新型降脂药不断刷新LDL-C的降幅，曾经1.8mmol/L的目标值已经远远被甩在身后。那么，LDL-C的进一步降低仍能带来临床获益吗？

近期发表在《JAMA Cardiology》的一篇荟萃分析为我们提供了一部分答案。

图1：《JAMA Cardiology》发布的最新研究题图

这个研究说了啥？

早在2010年，发表在《Lancet》的CTTC荟萃分析已证实LDL-C基线值在2.0 mmol/L以下的患者在接受强化他汀治疗后仍有获益。而本篇荟萃分析旨在探讨LDL-C基线值在1.8 mmol/L以下的ASCVD人群，接受进一步的他汀及非他汀降脂治疗后能否进一步获益。

研究介绍

该研究入选了CTTC荟萃分析中LDL-C＜2.0 mmol/L亚组以及其他3项随机对照试验（RCT），这三项RCT分别采用胆汁酸螯合剂（依折麦布）、CETP抑制剂（anacetrapib）和PCSK9抑制剂（evolocumab）联合他汀进行降脂治疗。

各项研究中降脂幅度不一而同，为进行标准化分析，将各项研究的降脂治疗效果以LDL-C每降低1 mmol/L所得到的临床获益进行表示。各项研究的LDL-C基线中位值在1.6-1.8 mmol/L之间，LDL-C降低幅度在0.3-1.2 mmol/L之间。

荟萃分析结果表明，在基线的水平上，LDL-C每降低1 mmol/L，相对危险度（RR）可达到0.79（95%CI：0.71-0.87，P＜0.001），且药物副作用（包括肌痛、肝酶升高、新发糖尿病、出血性卒中、癌症）的发生率未见明显变化。

图2： CTTC亚组及3项RCT荟萃分析结果

这些结果表明，目标值以下进一步降低LDL-C不仅安全而且能够带来额外心血管获益。

那么，LDL-C的降幅有没有下限？

既然目标值以下继续降低LDL-C是有据可循的，那么LDL-C的降幅究竟有没有下限？

PCSK9抑制剂是已知的降低LDL-C的最强药物。FOURIER研究中，在接受evolocumab治疗的13013人中，2669位患者LDL-C水平降至0.5 mmol/L以下，1%的患者LDL-C水平甚至降至0.2 mmol/L以下。即便如此，心血管获益依然同LDL-C的水平呈现良好的线性关系，且不良反应未见增加。

图3： FOURIER研究中LDL-C水平与临床获益呈线性关系，LDL-C低于0.5mmol/L时线性关系依然良好。

因此，就目前可用药物的降脂能力来看，尚未能发现LDL-C的降幅下限。

降低LDL-C就一定能带来临床获益吗？

这个答案是存在巨大争议的。

虽然他汀类药物和各种PSCK9抑制剂都达到了降低LDL-C同时得到临床获益的效果，但其他药物远没有这么顺风顺水。

以本篇荟萃分析中涉及的CETP抑制剂为例，目前已进行Ⅲ期试验的几种药物，仅有anacetrapib能够在降低LDL-C的同时改善预后，而且其主要终点的仅仅下降9%，导致其不再寻求上市。另外一种CETP抑制剂evacetrapib的LDL-C降幅虽然达到37%，但主要心血管不良事件的发生率并未下降。

图4：evacetrapib的LDL降幅虽达到37%，但未得到临床获益

与此类似，AIM-HIGH研究中，另一种降脂药物烟酸虽然使LDL-C下降13.6%，但其终点事件也未见改善。

由此可见，降低LDL-C并不意味着一定能够改善预后，其中还掺杂有其他未知因素。

这项荟萃分析还给我们另外一个启示是，无论如何，他汀依然是ASCVD降脂治疗的核心药物，其他非他汀药物的治疗效果均是在他汀治疗的基础上达到的。非他汀药物单独使用的临床获益尚缺乏临床证据。因此，在未来的临床实践中，他汀依然是绝对的一线治疗药物。

最后，需要指出的一点是，对于中国人群来说，这项荟萃分析的结论需要打一定的折扣。

入选的三项RCT中，黄种人所占数量有限，IMPROVE-IT研究仅为5%，FOURIER研究中不到14%，REVEAL研究约为28%，早年的他汀类药物相关研究黄种人也极为有限。鉴于黄种人对他汀及其他降脂药物的耐受性与欧美人群存在较大差别，我们需要更加针对黄种人的研究作为循证医学证据。

总之，这项荟萃分析为ASCVD患者降脂治疗的目标值提供了新的参考，未来的指南应会根据这些结果对LDL-C的目标值进行进一步的修改和细化，让我们拭目以待。

参考文献：

1.Sabatine MS et al. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2018 Aug 1

2.Baigent C et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681.

3.Cannon CP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397.

4.Sabatine MS et al.FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722.

5.Giugliano RP et al FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017;390(10106): 1962-1971.

6.Bowman L et al HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227.