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大师笔记 16 Aug. 2018
写在前面 今年5月，我们曾在读者中进行了一次针对结直肠癌热点话题的问卷调查，并基于大家的选择采访了多位结直肠癌领域的专家，包括内科、外科、放疗、内镜、影像等相关学科。采访视频和文字已经陆续推送中，回顾之前推送的文章请点击文末的相关阅读链接~ 今天将为大家呈现的是关于结直肠癌内科治疗方面的专家访谈，中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授、上海交通大学附属瑞金医院张俊教授作为特邀嘉宾，将从问卷调查中内科部分问题及结果出发，共同探讨结直肠癌的术后辅助治疗、BRAF突变患者的治疗选择、晚期患者的二线治疗以及贝伐珠单抗在维持治疗中的应用等临床实际问题。 视频：专家共话结直肠癌热点问题  结直肠癌的术后辅助治疗 Q：对于Ⅲ期结肠癌根治术后辅助治疗的患者，您是否会基于危险程度分层，选择不同的化疗方案及治疗时长？（单选） A. 会（79.37%） B. 不会（6.35%） C. 不一定（11.11%） D. 跳过未选择（3.17%） Q1 张俊教授：IDEA研究结果使我们对结直肠癌辅助治疗的药物选择，包括时效的问题，会有一些全新的理念和看法；美国NCCN指南也针对IDEA临床研究的一些数据做了相应的微调。针对同行们在问卷调查中的反馈，我们看到IDEA研究对于临床实践的冲击和影响可能会比较大。在此想请教刘教授，对于Ⅲ期结直肠癌术后的辅助化疗，在目前的临床实践中，IDEA研究给您造成了什么样的影响？您会如何根据临床情况来选择具体的辅助治疗方案？ 刘云鹏教授：这个问卷调查结果反映了我们现在面临的一个问题，在IDEA研究结果出来之前，我们对Ⅲ期结直肠癌术后是做标准的辅助治疗，通常是6个月，这个治疗时长不是通过从3个月、4个月、5个月、6个月到8个月的试错过程得到的，而是参照晚期结直肠癌的治疗来推测、最后确定为患者进行半年左右的辅助治疗。IDEA研究对Ⅲ期结直肠癌患者中危险度相对比较低的亚组人群，采用减轻剂量强度、减少化疗时间的方案，得到一个阳性结果，这对大家的影响是比较大的，它让我们重新回顾和反思我们的治疗。在术后辅助化疗中，我们追求的是远期疗效，但左右我们的是化疗过程中的毒副作用，实际上虽然给患者使用的是两药联合治疗，但我们在治疗过程中会根据患者的耐受性进行调整，低危患者的毒副作用比较大，我们会考虑缩短治疗时间。 在中国，临床医生们还要面对的一个现实问题是，Ⅲ期结直肠癌术后对低危还是高危的评估是否准确？如果是非常准确，那么我们可以采用IDEA研究的结论，但是有相当一部分患者在术后病理、手术后描述、术后淋巴结以及T3/T4的精确评估上达不到国际标准，对这类人群我们应该怎么对待？是相信“粗犷”的评估结果——低危就属于低危？还是凡认为评估不标准的，一律纳入高危、采用标准的6个月化疗，然后根据患者耐受性来决定治疗时长？对于这个问题，在现实的操作过程中应该还是充满了争议，尤其是基层医院的医生在为这类患者做化疗时，可能在这些方面还是会很纠结。所以个人认为，从原则上我们是同意（IDEA研究结果）的；但在操作上，很难一分为二地操作得那么容易，有一定的复杂性。在具体的操作层面，还是应该尽可能多地搜集供我们判断的信息，然后在决定化疗时间这个问题上要跟患者充分地交流、沟通。 Q2 张俊教授：其实刘教授刚才讲的，我个人觉得最有体会的是两个问题。第一，临床需求是希望有一个黑或白的结果，但临床实践有可能并不一定那么地明确；第二，针对Ⅲ期结直肠癌，虽然分期都是Ⅲ期，也还是存在着相当大的异质性。这其中包括我们怎么从基于肿瘤认知的前提做出最正确的临床决策。所以想请教张教授，在我们临床实践决策中，对于Ⅲ期结直肠癌，哪些因素（包括临床因素、病理因素、分子因素等）可能是您在做决策时考虑比较多、或者说优先级别比较高的高危因素？ 张艳桥教授：首先非常同意刘教授前面说的，而且《CSCO结直肠癌诊疗指南》这次将它（IDEA研究结果）纳入其中——低危患者术后辅助化疗3个月，高危患者化疗6个月，我也十分同意和支持，这是一个大的方向。 事实上在肠癌的手术标准方面，不同的医院是有所差别的。同样是三级甲等医院，手术的标准也未必相同。所以考虑IDEA研究结果，还要考虑之前手术和术后病理的标准化问题。到底是T3还是T4？有时候二者很难区别开，病理科也可能会纠结；手术方面，当内科医生去看手术记录时，我们只看到表面的描述，真正的手术是不是这样做的？很多基层的医生也担心这样的风险：描述是一致的，但事实上做没做到呢？所以这些因素促使我们不得不考虑手术是否在基层医院做的。 另外，基于中国特色的问题，我觉得跟患者的沟通也显得十分的重要。对于Ⅲ期低危患者，选择进行3个月治疗的时候必须跟患者提前沟通，基于这种循证医学证据可以考虑3个月，但是毕竟有一些患者在术后出现了复发，对他个人而言可能会认为是不是当时化疗不充分，所以沟通十分重要。 关于Ⅲ期结直肠癌的辅助化疗，在没有IDEA研究之前，基于奥沙利铂的毒性考虑，我们也在减量，对于低危患者可能就没有达到6个月（8个周期）的治疗时长，比如6个周期两药联合治疗、再予2个周期卡培他滨单药维持，这种现象是非常常见的。现在IDEA研究结果出来，我们更有了充分证据，在过去的基础上大胆地选择3个月治疗。所以从疗效、不良反应这几个角度出发，我整体是非常同意（IDEA研究）的。 张俊教授：谢谢两位教授，关于术后辅助化疗的话题，除了让我们重新回顾IDEA研究的相关临床实践改变的意义之外，给我们最大的一个启示是通过两位专家教授的解读，更加明确基于不同肿瘤认知的临床决策，这个认知包括肿瘤的大体病理描述、包括相关的肿瘤部位乃至于分子相关的风险因素，来帮我们量身定做（治疗方案）。当然这里面也包括患者的耐受度、患者意愿，所以群体化的数据可能还要结合具体情况来开展个体化的临床实践。 BRAF突变患者的治疗选择 Q：对于BRAF突变患者，不考虑经济因素，以下方案中您会选择哪一个？（单选） A. 三药＋贝伐珠单抗（53.97%） B. 伊立替康＋西妥昔单抗＋维莫非尼（26.98%） C. 都用过（7.94%） D. 都不用（6.35%） E. 跳过未选择（4.76%） Q3 张俊教授：去年ASCO年会上报道了针对BRAF突变的晚期结直肠癌联合使用BRAF抑制剂、EGFR单克隆抗体以及伊立替康（VIC方案，维莫非尼＋西妥昔单抗＋伊立替康），在无进展生存（PFS）方面有一个翻倍的成绩，尽管绝对值并不如意料中那么好——4.3个月对2.0个月，但是给这类特殊极端类型的患者治疗开创了一些相关的思路。在原有的临床实践中，对于体力状态比较好的患者，我们会选用三药联合化疗加上贝伐珠单抗；这项研究报道以后，可能会有一些新的选择。请问两位教授，对于BRAF突变的特殊类型结直肠癌，在我们的临床实践中，VIC方案将来的发展方向或者说转化为临床实践的空间有多大？ 张艳桥教授：首先这项研究给我们提供了一个思路，即联合使用BRAF抑制剂，也看到了临床效果，这是一个科研思路。至于未来的空间，这取决于经济情况，需要评价这个“豪华方案”的效价比。所以我觉得这个方向是好的，如果临床上患者经济条件允许，这个方案是可以用的，虽然现在可能还买不到维罗非尼这个药物。 但是对于大多数患者而言，比较实用的还是现在常规使用的三药联合方案，即两药联合化疗再加贝伐珠单抗。第一，疗效比较好；第二，患者能承受；第三，贝伐珠单抗已经进入医保，是有普适性的药物。 所以总体来说，这项研究给我们最大的一个启示就是联合治疗，在这个思路上未来大家的探讨可能会多一点。 刘云鹏教授：从科学意义上来讲，VIC方案是有科学依据的，抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂在体内、体外都得到了这样一个结果，所以临床数据验证了体外结果。个人推测BRAF突变这类高度恶性的小众人群应该是这种药物未来的一个努力方向。如果维罗非尼能够在中国上市，可能会成为有经济承受能力患者的首选，但问题是我们眼下所能给患者提供的合理、符合医保、能够承受又能得到药物的方案，实际上是两药联合化疗＋贝伐珠单抗，当然从现有证据上来说三药联合化疗＋贝伐珠单抗更好。 VIC方案在中国我们已经用过1例，患者从国外买到了维罗非尼。由于目前患者只能从国外得到这种药物，所以他往往是从二线才接受这种药物治疗的，我们发现，患者对于两药联合＋EGFR单克隆抗体＋维罗非尼的二线治疗是无法耐受的，改为单药化疗＋EGFR单克隆抗体＋维罗非尼后，尽管肿瘤标志物水平在下降，但患者仍然无法耐受。所以现在看来，未来对于BRAF突变患者，我们应该把精力、主要集中点放在一线治疗上，希望能给患者带来获益，而后线的治疗实际上很可能是事与愿违的，达不到预期的结果，患者遭了很多罪、花了很多钱，但是不能对他的预后或生存带来太明显的改善。 张俊教授：谢谢两位教授，刚才这个问题给我们很多的启示，其中包括：① 临床试验中的数据如何真正转化为我们临床实践的依据；② 在分子靶向治疗领域内，我们还是在做“加法”，有的是代数逻辑——胞内加胞外，有的是叠加逻辑——这条通路＋那条通路；③ 将来的发展方向是要在临床实践过程中观察其疗效、安全性和效价比，我们所看到的疗效背后，患者所付出的不良反应的代价、经济上的效价比是否能换来真正具有临床意义的生存时间延长，在这个领域内我们还有很长的路要走。 晚期患者的二线治疗 Q：对于晚期患者的二线治疗，您会选择伊立替康＋卡培他滨的方案吗？（单选） A. 会（79.37%） B. 不会（1.59%） C. 不一定（15.87%） D. 跳过未选择（3.17%） Q4 张俊教授：去年在ESMO Asia会议上报告了一项AXEPT临床研究，在二线治疗中使用了口服的卡培他滨联合伊立替康方案，其设计是希望达到XELIRI方案联合贝伐珠单抗非劣效于FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗的目的。在我们的问卷调查中，绝大多数（79%）的同行选择“对于晚期结直肠癌的二线治疗考虑伊立替康联合卡培他滨方案”，基于这个数据，想请教两位专家如何看待同行对于伊立替康联合卡培他滨二线治疗的这么高的认同度？ 张艳桥教授：在现实生活中，可能不会有这么高的（使用）比例。这两年大家是把CPT-11减量使用、感觉安全性变好以后才又开始使用XELIRI方案的，毕竟药物口服比需要下中心静脉管的依从性还是要高一点。对我个人而言，未来可能会选择XELIRI方案，把CPT-11剂量降下来使用，但以往更多的是选择FOLFOX或XELOX与FOLFIRI这种比较传统的方案一、二线交替使用。 另外，刘教授牵头做了一项雷替曲塞联合CPT-11二线治疗的临床研究，我们中心也参加了这项临床试验，我比较看好这个雷替曲塞加CPT-11的方案，毕竟雷替曲塞和5-FU之间还是有一些差别的，特别是毒副反应方面。 张俊教授：最早的一线治疗临床研究中，第一阶段PK了三个方案——XELIRI、FOLFIRI和IFL方案，但XELIRI可能由于腹泻比例实在太高（近一半）而很快出局，所以后续的这项新的临床研究其实是把伊立替康的剂量降到200 mg/m2、每3周，卡培他滨的剂量也减到800 mg/m2、bid，服用两周停一周。所以大家考虑选择这个方案可能是基于方案本身的改良，或是基于基因背景的检测。您二位在实践过程中常规测UGT1A1吗？ 刘云鹏教授：我们是常规测UGT1A1。这确实是比较漂亮的研究结果，但我想提醒大家的是，这是一项二线治疗的非劣效研究结果。我们知道FOLFOX和FOLFIRI都互为一、二线，但如果把二线治疗直接挪到一线会是怎样的结果，其实我们并不是特别清楚。FOLFOX和FOLFIRI无论谁在一线都大约是40%~50%的有效率，放在二线大约是10%~15%的有效率，由于我们考虑到如果一线治疗有效则患者可能还用氟尿嘧啶进行维持，反而客观上形成了氟尿嘧啶可能以后也会耐药。当我们用卡培他滨替换氟尿嘧啶时，虽然本质上一样，但在药代、转化等方面是有一些区别的，这个区别在二、三线治疗时可能会更容易被体现出来，因为二线治疗中只要把一线用过的药或者是略微有所不同的药替换掉，就可能在疗效上有一个好的结果。 另一个最重要的是卡培他滨和伊立替康两种药都减量。减量后其安全性提升、而毒副作用降低，患者的依从性就可能也会提高。二线治疗的依从性比一线治疗要差很多，如果二线治疗的方案解决了依从性问题，就可能给患者带来获益。 贝伐珠单抗在维持治疗中的应用 Q：当贝伐珠单抗进入普通医保而无赠药的情况下，您会推荐维持治疗的比例大概为（0~100%区间内选择） 平均62.39% Q5 张俊教授：维持治疗对于很多晚期肿瘤患者来说可能是一个比较重要的议题，这里面涉及到怎么以最小的代价来换得最长时间的疾病稳定，这个代价也包括毒副反应的代价和经济上的代价。在我们的问卷调查中，关于“当贝伐珠单抗进入普通医保而无赠药的情况下，您会推荐维持治疗的比例大概为多少”的问题，同行推荐贝伐珠单抗的比例为62%左右。针对维持治疗想继续请教两位专家。 刘云鹏教授：我们从肠癌的一线治疗、维持治疗、二线治疗整体来看贝伐珠单抗，一线化疗联合贝伐珠单抗取得了一个好的结果；一线治疗失败后跨线治疗改变了化疗方案，但贝伐珠单抗保留，也得到了一个阳性结果，这就提示我们一线治疗失败的患者仍可能从贝伐珠单抗的治疗中获益。回到一线治疗以后的维持治疗上，从疗效上来看，标准的两药联合化疗＋贝伐珠单抗一线治疗后进入维持治疗时，通常是减掉一种化疗药物，让患者有更好的依从性，保证更好的生活质量，所以当贝伐珠单抗在一线治疗中有效的前提下，我们是可以（在维持治疗中）进行联合的。 另外，从贝伐珠单抗的作用机制上说，贝伐珠单抗是一种抗血管生成的药物，这类药物如果确认有效就应该持续地给药。贝伐珠单抗原来是有慈善（赠药），使更多的患者能够受惠于这个项目，现在没有慈善但有医保，进入医保以后又降价，所以对于一线治疗确实有效的药物，维持治疗继续使用我是赞成的。但是对于一线治疗已经疾病稳定（SD）的患者，实际上我心里也存在一个疑问，从药效经济学来讲，继续维持下去患者是否一定能够获得更好的疗效，我觉得这是需要额外关注的一部分群体。 张俊教授：两位教授都不约而同地讲到了一个问题，我们做临床决策的第一个时间点并不一定是那么明确，经过一段时间的治疗，肿瘤所表现出来的对于治疗反应的应答，也是体现了肿瘤的生物学行为，所以基于肿瘤生物学行为的后续决策也是非常重要的。也就是刘教授所说的，前期诱导治疗有效，至少从生物学上证明它是VEGF dependent的这一类患者，那或许可能更多地从抗血管生成治疗的维持治疗中获益，或者能够以更小的代价来换得更长时间的疾病稳定和疾病控制。 本文根据三位教授在“2018年浙江大学大肠癌国际学术论坛”上的专访内容整理~ 整理 | 贾伟华 编辑 | 豆豆（中国医学论坛报） |
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