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2018年5月，Protein & Cell 杂志特别为中国肠道大会推出了主题为“Microbiota and Human Health”的专刊，邀请于君、傅静远、马永慧、王军、张发明、赵方庆、陈峰、王则能、聂勇战等9位教授领衔发表了9篇综述和评论文章，并由刘志华教授撰写卷首语。 Protein & Cell 杂志是开放获取期刊，所有文章的pdf版本都是免费下载的，大家可以点击访问 http://www./archive/index-2018-5.html 获得该期专刊的英文版原文。 今天我们发出来自香港中文大学于君教授和她的得意门生杨佳同学的综述的翻译稿，我们特别感谢英国帝国理工学院在读博士生陈绮翎同学为翻译本文所付出的辛勤努力。 5月12日，杨佳同学曾在国家会议中心的中国肠道大会上系统讲解本综述，大会的付费参会者和演讲嘉宾可访问http://www./videos/show/9075387251 观看演讲讲解视频。 希望能帮到你涨知识，不用谢，我们都是热心肠！ 饮食、肠道菌群和大肠癌之间的关系：吃什么得什么 The association of diet, gut microbiota and colorectal cancer: what we eat may imply what we get 作者：Jia Yang（杨佳）, Jun Yu（于君） 通讯作者：于君，junyu@cuhk.edu.hk 关键词：大肠癌，肠道菌群，纤维，蛋白，脂肪，代谢组 译者：陈绮翎同学（英国帝国理工学院在读博士生） 摘要 尽管结肠镜检查和近期癌症治疗的进展，大肠癌 (CRC) 仍然是一种常见的致命的癌症之一，其在饮食逐渐西化的发展中国家有明显增高的发病率。 饮食对CRC的风险有巨大影响。多种流行病学研究表明，过度摄入动物蛋白和脂肪，尤其是红肉和加工肉，会显著增加CRC的风险，而纤维能够防范结肠直肠的肿瘤发生。其原理已经用动物进行了研究。 饮食能够重塑肠道菌群的群落结构，并通过调整代谢成分影响其功能。 丁酸是一种短链脂肪酸 (SCFAs)，是结肠细胞有利的能量来源，能够通过抗炎和抗肿瘤的特性，运用细胞代谢、微生物群稳态、抗增殖、免疫调节和基因／表观遗传调控的方式，保护结肠上皮细胞不发生肿瘤化。 相反，蛋白发酵和胆汁酸去共轭会通过促炎和促肿瘤的方式损伤结肠细胞，导致患CRC的风险升高。因此，增加纤维摄入的均衡饮食应被用来预防和降低CRC的风险。 引言 大肠癌 (CRC) 在男性和女性中均为第三常见的致死性癌症。在美国，2018年预计有140250例新确诊的CRC患者和50630例相关的死亡案例 (Siegel等，2018)。 随着结肠镜检查在美国老年群体中的大规模普及，CRC的发病率逐年减少，但是CRC的发生率和死亡率仍然在年轻群体中增加，尤其是发展中国家。 在中国，2015年有376300例新确诊的CRC患者和191000例相关的死亡案例 (Chen等，2016)。导致CRC攀升的最重要的因素之一是近年来中国逐渐西化的生活习惯，这显著导致肥胖症的增多和运动量的减少 (Goss等，2014；Varghese和Shin，2014)。 多项研究一致表明，几乎90%的CRC案例是零散发生的，也就是说环境因素和基因敏感性之间的相互作用决定了CRC的发生和演化。对CRC进行地理差异和相关饮食习惯的研究表明，超过90%的胃肠道癌症来源于饮食习惯 (Doll和Peto，1981)。 无数的流行病学研究已鉴定出特定的饮食或能促或能防止CRC的发生。这表明可通过控制和管理饮食降低CRC的发病率。 饮食对肠道菌群的成分和功能也有重要的影响，这和环境因素联系更紧密，而非基因背景 (Rothschild等，2018)。膳食纤维、脂肪和蛋白对微生物组的成分和多样性有不同的重要作用。 短期的饮食干预可以重塑我们的肠道微生物组，而且一旦回到原始的长期饮食习惯，肠道微生物组又会恢复 (Xu和Knight, 2015)。相比健康对照组，CRC患者和结肠息肉患者体内的肠道菌群落结构被破坏 (Liang等，2017)。该关联性因此证明了长期饮食习惯可以通过肠道菌群影响CRC的发生和演化 (图一)。 图一 饮食、肠道菌群和CRC之间的关系 在本综述中，我们将纵观饮食对肠道微生物组和CRC的影响、微生物组和CRC之间的关系和饮食干预对CRC的预防。 饮食对肠道微生物组的影响及其作用 人体微生物组是一个巨大又复杂的微生物群落。它包括栖息在肠道内腔的各种微生物――细菌、病毒、真菌、古生菌、噬菌体和原生动物。在这些微生物中，细菌最为丰富。 人体肠道大约有多于人体细胞总数10倍的100万亿的细菌，其中至少有1000种不同的已知细菌，带有多于人体基因组150倍的微生物基因 (Ursell等，2014)。 肠道微生物组的成分和功能随着地点、年龄、性别、种族和饮食摄入的变化而变化 (Hollister等，2014)。 最近，Rothschild等 (2018) 研究了肠道菌群、环境因素和基因特性之间的关系，证明了肠道菌群群落结构主要由环境因素而非基因祖先或个人的单核苷酸多态性 (SNPs)。 另外，据估计，只有1.9%的肠道微生物组是可遗传的，超过肠道微生物组β－多样性20%的差异是由和饮食和生活习惯相关的环境因素导致的 (Rothschild等，2018)。 不仅如此，几项研究表明，成年人肠道微生物组多数时候是稳定状态，除了一些特别的时候，比如饮食干预、感染性腹泻或国际移民 (David等，2014a; Faith等，2013)。 比如，传统的非洲饮食具有包括纤维在内的高植物性多糖和低脂低加工肉食的特点，而典型的西方饮食习惯有低植物多糖／纤维和高脂、高加工肉食和高糖的特点。 从传统的非洲饮食习惯转换到典型的西方饮食习惯会导致微生物组成分和丰富度的迅速变化，并伴随着结肠组织中升高的Ki-67指数 (Turnbaugh等，2008；2009；David等，2014b；O’Keefe等，2015)。 这些大量的研究说明了饮食摄入在塑造肠道菌群和维持结肠健康中扮演重要角色。 在健康个体重，超过90%的饮食被小肠吸收，营养被各处输送来维持身体健康。进入结肠的食物残渣主要是复杂的碳水化合物（纤维），伴随着蛋白质残渣和由肝脏应对脂肪摄入时分泌的初级胆汁酸。 这些是决定了肠道微生物组成分和功能的因素，并在通过发酵维持结肠健康种扮演关键角色。 健康的饮食使得复杂碳水化合物（纤维）的糖发酵的主要产物是产短链脂肪酸（SCFAs）。丁酸是SCFAs家族中最重要的成员之一，是结肠细胞青睐的重要来源，而且其通过细胞代谢、菌群稳态、抗增殖、免疫调节和基因／表观遗传调控具有抗炎和抗肿瘤的特性。 相反，不均衡的西方饮食，结肠内容物的主要活动是蛋白发酵和胆汁酸去共轭，这会通过促炎和促肿瘤的方式损伤结肠细胞，导致患CRC的风险升高 (O’Keefe, 2016) (图二)。 图二 饮食通过肠道菌群和相关代谢成分影响CRC风险 本图展示了两种不同的膳食模式对肠道菌群和相关代谢成分的作用。肠道细菌能够通过将如蛋白和胆汁酸的致癌饮食／消化成分代谢成如次级胆汁酸和硫化氢的代谢物。 相反，肠道微生物能够通过将如植物性的多酚和纤维的有益饮食／消化成分代谢成如丁酸的代谢物。细菌和它们的代谢物能够通过屏障失调、上皮增殖、炎症、DNA损伤、基因毒性等对结肠细胞有直接的影响。 膳食纤维是微生物种类多样性的决定因素之一。 一项针对粪便样品的比较性研究显示，在素食者、纯素者和杂食的对照组中，相比杂食的对照组，纯素者的肠杆菌属 (Enterobacteriaceae) 显著减少，素食者的肠杆菌含量在纯素者和对照组之间 (Zimmer等，2012)。 一项在非洲偏远地区和欧洲儿童中进行的儿科研究显示，非洲儿童和欧洲儿童的肠道微生物图谱非常不同，这可能是由不同的膳食纤维的摄入量造成的（非洲儿童14.2克／天，欧洲儿童8.4克／天）（De Filippo等，2010）。 仅偏远非洲地区的儿童被定植回线属 (Treponema) 菌株、丁酸弧菌属 (Butyrivibrio)、普雷沃菌属 (Prevotella) 和木聚糖杆属 (Xylanibacter)，并伴随着升高的纤维素和木糖利用率以及升高的SCFAs合成。 类似地，Ou等 (2013)检测了，肠道微生物组和它们的代谢物在分别具有高风险结肠癌发病率的非裔美国人和具有低风险结肠癌发病率的偏远地区非洲土著之间的区别，并得出了二者之间菌群的成分有很大区别，拟杆菌属 (Bacteroides) 在非裔美国人肠道中占主导地位，而普雷沃菌属在非洲土著肠道中占主导。 非洲土著人有更丰富的产丁酸细菌，这些细菌有更高的产甲烷和产硫化氢的基因表达，而非裔美国人有更高的产次级胆汁酸的基因表达。非洲土著人有更高的SCFAs水平，这和他们患CRC的低风险一致 (Ou等，2013)。 另外，研究团队对前面描述的人群样本中进行了食物交换的饮食干预实验，为期2周 (O’Keefe等，2015)，非裔美国人摄入高纤维、低脂肪的饮食，而偏远地区的非洲人摄入高脂肪、低纤维的西方饮食。 非裔美国人出现了产丁酸作用和糖发酵增多以及次级胆汁酸合成和结肠细胞增殖被抑制的现象，而非洲土著则出现了次级胆汁酸水平和结肠细胞增殖增多的现象 (O’Keefe等，2015)。 对丁酸的的机理研究表明丁酸能够促进结肠细胞凋亡，通过阻碍组蛋白脱乙酰酶来调控基因表达 (Steliou等，2012)，以及通过cAMP决定的原理激活糖异生作用 (De Vadder等，2014)。 这些发现进一步验证了，在CRC的发病和演化进程中，纤维起保护作用而脂肪和蛋白起促进该进程的作用。 和复杂的碳水化合物发酵相比，蛋白发酵量少，这得益于小肠对蛋白消化吸收的高效性导致进入大肠发酵的蛋白量很少 (Silvester和Cummings，1995)。 但是，在一些特殊的案例中，类似使用阿特金斯饮食法或低碳水化合物饮食的极端饮食干预被用于体重管理。对38名高蛋白饮食 (HPD) 三周的超重个体进行一项旨在管理体重的随机、双盲临床试验 (Beaumont等，2017)。 HPD没有改变菌群成分，但引起了细菌代谢物的变化，包括氨基酸降解增加，这是由厚壁菌门(Firmicutes)、梭菌目 (Clostridiales)、C细菌科 (Christensenellaceae)、瘤胃球菌科 (Ruminococcaceae) 和颤螺旋菌属 (Oscillospira)] 和拟杆菌门 (Odoribacter属和Butyricimonas属)介导的。 直肠黏膜活检显示，在诸如细胞周期和细胞死亡等生物体内动态平衡中起关键作用的基因被正调节 (Beaumont等，2017)。这可以用蛋白发酵中释放可能含毒性氮和硫的代谢物解释，比如，氨、亚硝酸盐、胺、硫化氢和硝酸盐 (Windey等，2012)。 脂肪主要通过刺激胆汁酸的分泌来影响肠道菌群。胆汁酸需要微生物组来进入结肠并被消化成次级胆汁酸。几项动物实验显示了相关的证据。 Taira等 (2015) 报道了，当小鼠由低脂饮食改为高脂饮食时，菌群成分随之发生变化，其中厚壁菌门增多，拟杆菌门减少。 类似地，另一项动物研究 (Higashimura等，2016) 表明，当给动物喂食高脂饮食时，菌群发生变化，导致乳杆菌目 (Lactobacillales) 的减少和梭菌属 (Clostridium) 亚群XIVa的增多。 但是，因为肉和脂肪的混合食用往往伴随纤维摄入量的减少，因此现仍缺乏脂肪对人体肠道菌群直接作用的证据。 尽管如此，仍有大量的实验证据说明次级胆汁酸对结肠的致癌性是由结肠中缺乏丁酸引起的 (Bemstein等，2011；Winter等，2011；Toden等，2006，2007；Hylla等，1998；Alberts等，1996；De Boever等，2000)。这表明了均衡饮食对结肠健康的重要性。 综上所述，对人类饮食的观察性研究、饮食干预研究和原理性研究均证明了一个假说，对健康有益的微生物产物代谢物(如丁酸) 和致瘤性代谢物之间保持的平衡，影响CRC发病和演化的风险。 饮食对大肠癌的影响 纤维 我们通常从水果、蔬菜和谷物全麦中获取日常所需的纤维。回到20世纪70年代，曾在20世纪50年代的非洲工作的Burkitt提出，高纤维饮食可防范CRC，根据他的笔记，食用大量高纤维食物的非洲人具有极低的CRC得病率 (Burkitt, 1971)。 其它研究也证明了这点 (Nomura等, 2007; McCullough等, 2003a)。1989年，Heilbrun等 (1989) 发现在低脂饮食的男性中，膳食纤维和结肠癌风险之间的成负相关。 在这个分组中，相比每天摄入高于14.8克膳食纤维的男性，每天摄入少于7.5克膳食纤维的男性具有患结肠癌的相对风险，调整后的数值为2.28 (95% CI 0.93-5.60)。 Steinmetz等 (1994)在一项对年龄在55到69岁之间41837名女性进行的前瞻性群组研究中发现，蔬菜和膳食纤维的摄入与结肠癌成逆相关。 2003年，另一项观察性的EPIC研究 (Bingham等，2003) 发现食物中的膳食纤维和大肠癌发病率之间反向相关 (摄入量均分五份后对比最高值和最低值得到调整后的相对风险为0.75 [95% CI 0.59-0.95])，其对左结肠的保护作用最大，对结肠最小。 但是，不同的纤维来源之间对CRC的保护作用不明显。2011年，随着对EPIC研究更长期的跟踪调查，膳食纤维的保护作用得以强化，结果显示，在平均11年的跟踪调查之后，总的膳食纤维和大肠癌之间仍反向相关 (Dahm，2011)。 在另一项包括291988名男性和197623名女性的大规模前瞻性群组研究中 (Schatzkin等，2007)，尽管研究人员没有发现摄入的总的膳食纤维具有保护作用，但全麦的消耗量和稍有降低的患CRC风险相关。 在一项利用了食物日记的内嵌病例对照研究中，Dahm等 (2010) 发现，在年龄调整后的模式和调整了年龄、人为化和社会经济因素以及日常叶酸、酒精和能量摄入后的多维模型中，绝对纤维的摄入和纤维摄入的密度与结肠盲肠癌显著地反向相关。 2012年，一项针对斯堪的纳维亚人HELGA的前瞻性研究中也得出了类似的结论，膳食纤维的摄入，尤其是从谷类食物中获得的膳食纤维，和更低的结肠癌发病率相关 (Hansen等，2012)。 这些发现背后的原理可能包括以下几点： 一，纤维降低了肠道的致癌物浓度。因为粪便质量和肠道蠕动增多，以及出现了更多的细菌发酵，抗性淀粉因此被发酵成SCFAs，尤其是丁酸，丁酸可以保证结肠细胞的健康，并提高细胞凋谢和抑制癌细胞的增殖 (Burkitt, 1971; Bergman, 1990; Hamer等，2008)。 二，长期纤维主导的饮食可能会改变肠道菌群，伴随厚壁菌门密度增高，这作为免疫调节和抗炎功能可能对宿主的免疫应答和功能有影响 (Fung等，2012；Neish，2009)。 尽管有大量支持纤维对结肠细胞有益并能降低大肠癌风险的证据，现也有其它的说法。 几项群组研究没有得出纤维对降低CRC风险的益处 (Butler等，2008；Mai等，2003；Sanjoaquin等，2004；Michels等，2005；Otani等，2006；Kabat等，2008)。 在一项以上海市内中国女性为人群基础的前瞻性群组研究中，纤维的摄入和CRC风险没有明显的关联 (Shin等，2006)。 类似地，两项在北欧人群中的研究得出了膳食纤维的摄入和降低的CRC风险不相关 (Pietinen等，1999；Gaard等，1996)。纽约大学女性健康的研究也得出不相关的结论 (Kato等，1997)。 这个差异背后的主要原因可能包括以下几点： 一，在这些规模性研究中，可能存在太多的混淆因素，如生活方式、物理活动、维他命D的摄入等。这些基本上就是可能会影响纤维和CRC之间反向关联的因素。 二，纤维的摄入可能不会达到产高水平丁酸的阀值，因此无法对炎症、肿瘤和环境致癌物起防范作用。因此在不久的将来，需要批准更多摄入大量纤维的干预性群组研究。 脂肪 1973年，Drasar和Irving发现结肠癌和脂肪高度相关 (Drasar和Iring, 1973)。这是脂肪摄入和CRC之间第一次建立联系。自那以后，这项假说被许多研究人员进行了流行病学研究和动物实胆汁酸的释放并引起验。 几项动物研究表明，高脂肪饮食会引起上皮组织的退化、结肠黏膜的损伤和患CRC风险的增强 (Chomchai等，1974；Narisawa等，1974；Rijnkels等，1997)。 但是，除了一项研究 (Willett等，1990) ，人类前瞻性群组研究 (Pietinen等，1999；Gaard等，1996；Kato等，1997；Stemmermann等，1984；Giovannucci等，1994；Bostick等，1994；Goldbohm等，1994；Chyou等，1996；Terry等，2001；Jarvinen等，2001b；Flood等，2003；Brink等，2004；Lin等，2004；Oba等，2006；Weijenberg等，2007；Butler等，2009) 没有得出对等的发现。 1990年，一项对护士健康的研究发现大量摄入脂肪，尤其是动物饱和脂肪和单不饱和脂肪而非植物脂肪、亚油酸或胆固醇，增加了患结肠癌的风险 (Willett等，1990)。 相反的是，一项针对7074名世代生活在夏威夷的日本裔中年男性长达15年的跟踪调查显示，结肠癌和饱和脂肪的摄入成显著负相关 (Pietinen等，1999)。 1994年，Giovannucci等 (1994) 报道了总脂肪、饱和脂肪和动物脂肪的摄入和结肠癌风险无关。但是，升高的结肠癌风险和红肉摄入 (相对风险 (RR)，1.71；95% CI 1.15-2.55 摄入量均分五份后最高值和最低值之间；对于趋势P = 0.005) (Giovannucci等，1994)。 类似地，Goldbohm等 (1994) 发现结肠癌升高的风险主要是由食用加工肉引起的，尤其是香肠而非膳食脂肪的摄入。 1996年，另外两个前瞻性群组研究显示，膳食脂肪和CRC风险之间没有关联性，但是年龄、酒精摄入、吸烟量／年和香肠消耗和CRC风险之间有关联 (Gaard等，1996；Chyou等，1996)。 纽约大学针对女性的研究 (Kato等，1997) 也显示大肠癌风险和总脂肪或分类脂肪之间无总体的正向或反向相关性。而且和总卡路里、碳水化合物或膳食纤维的摄入无相关性 (Kato等，1997)。 在2001年，Terry等 (2001) 在一项61463名瑞典女性为人群基础的前瞻性群组研究中检验了和大肠癌风险相关的总脂肪、脂肪类型和特定脂肪酸。结果显示，无论是在近端结肠还是远端结肠，总脂肪、饱和脂肪、单不饱和脂肪和多不饱和脂肪和直肠结肠癌无关。 饱和脂肪：多不饱和脂肪的比例、二十二碳六烯酸 (DHA)+二十碳五烯酸 (EPA)：亚油酸和ω-3 : ω-6脂肪酸的比例也分别显示缺乏类似的关联性 (Terry等，2001)。类似地，Brink等 (2004) 在一项针对荷兰的规模性研究中发现，总脂肪、饱和脂肪和单不饱和脂肪的摄入和CRC无关。 但是，和瑞典女性规模性研究不同，膳食中多不饱和脂肪的高摄入量，尤其是亚油酸，和K-RAS突变的结肠癌风险的升高相关，并且它也和结肠中G>A转换，以及G>T或G>C颠换相关 (Brink等，2004)。 之后，在2007年，在针对荷兰的规模性研究进行长达7.3年的跟踪调查后发现，亚油酸作为膳食中最为丰富的多不饱和脂肪酸，仍然和升高的KRAS突变引起的结肠肿瘤风险相关，并且没有额外截短的Apc突变或MLH1表达缺失 (Weijenberg等，2007)。 现也有针对亚洲人群的脂肪摄入和CRC风险相关性的研究。在一项包含了62321名新加坡华人的前瞻性群组研究中 (Butler等，2009)，饱和性脂肪与女性群体的局部大肠癌（Dukes A或B）之间有基于剂量的正相关关系。 海洋性n-3多不饱和脂肪酸 (PUFA) 摄入和男性及女性群体的转移期癌症 (Duke C或D) 升高的风险相关 (Butler等，2009)。但是，对白种人的研究有不一致的结论。 Song等 (2015, 2016) 报道了海洋性ω-3 PUFA的高摄入量和直肠结肠癌的高风险反向相关，而非低风险，在对护士健康的研究和对卫生专业人士的跟踪研究中，他们的FOXP3+ T-细胞密度和微小卫星体的不稳定性 (MSI) – 高CRC，而非是微小卫星体的稳定性 (MSS) 肿瘤说明了，通过对调控T细胞和DNA的错位修复的调节，ω-3 PUFAs在癌症免疫预防中有潜在的作用。 2017年，他们报道了在确诊CRC之后大量食用海洋性ω-3 PUFA和CRC特定的低死亡率相关，这暗示着确诊后大量食用海洋性ω-3 PUFA可能会对CRC的病人有额外的益处 (Song等，2017)。 因此，我们能够得出，海洋性ω-3 PUFA和CRC风险之间的关系暂无一致的结果，仍需更多的研究来得到一个明确的结论。 1997年，一项对13个基于病例对照研究的元分析显示出缺少总的膳食脂肪对CRC风险的影响 (Howe等，1997)。考虑到可能的召回率和选择性偏差，前瞻性群组研究比病例对照研究研究更能够检验膳食脂肪对CRC风险的影响。 2011年，一项基于13个前瞻性群组研究的元分析调查了膳食脂肪摄入和CRC风险的的关系，证明膳食脂肪的摄入可能和增加的CRC风险无关 (Liu等，2011)。 总而言之，该问题的终极结论还需更多的膳食脂肪或特定的脂肪类型和CRC风险之间关联的证据。 蛋白 根据全球范围的流行病学和科学性的研究，证据显示摄入肉食会增加CRC风险 (O’Keefe，2016)。 2011年，两份近期发表的的系统性综述和元分析，分析了已有的关于红肉和CRC的前瞻性研究，发现大量摄入红肉和加工肉会显著增加CRC的风险 (Alexander等，2011；Chan，2011)。 对红肉和加工肉摄入和结肠直肠腺瘤的观察性研究的元分析发现 (Chan, 2011)，大肠癌相对风险 (RR) 的最高值对比最低值是1.22 (95% CI=1.11-1.34)，每天食用100克蛋白的RR为1.14 (95% CI=1.04-1.24)。 这些表明，大量摄入红肉和加工肉和显著增高的CRC风险相关 (Chan, 2011)。根据大量的流行病学和动物研究，国际癌症研究机构 (IARC) 在2015年得出以下结论，红肉和加工肉的致癌性足以将加工肉归于“对人类致癌”（组1），将红肉归于“可能对人类致癌”（组2）(Domingo和Nadal, 2016)。 红肉、加工肉和CRC关系阳性结果背后可能的机理也许包括以下几种： 一，类似杂环胺(HCA)和多环芳香烃(PAH)的诱变剂／致癌物会在食品过度加工过程中产生。HCA在体外和体内实验中均显示出了高度致突变性 (Nagao, 1990；Okochi等，1999；Okonogi等，1997；Burnouf等，2001)。 当被喂食添加了HCAs的食物之后，啮齿动物在包括乳房、前列腺、结肠和肝的器官中产生多发性癌症病变，伴随包括Apc、β-肌动蛋白和Ha-ras在内的基因变化，通过在鸟嘌呤处形成N-C键产生DNA附加物诱使致癌作用 (Sugimura等，2004；Matsukura等，1981；Ohgaki等，1984a, b, 1986, 1987；Fujita等，1999；Esumi等，1989；Takayama等，1984a, b, 1985a, b；Tamano等，1994；Kato等，1988, 1989；Ito等，1991；Shirai等，1997；Ochiai等，2002)。 PAHs通过共价结合DNA引起DNA损伤 (Phillips, 1983；Phillips和Grover, 1994)。 因此，如果DNA损伤没有被正确修复，突变就会被诱发并可能会引发CRC。但是，对红肉、HAC和PAH摄入以及CRC演化之间关系的流行病学研究证据仍不一致 (Sinha等，2005a, b；Gunter等，2005；Tabatabaei等，2010；Cross等，2010；Ferrucci等，2009；Shin等，2007；Burnett-Hartman等，2011)。 二，大量摄入红肉中的血红素铁可能会引起致癌的N-亚硝基化合物和脂质过氧化的形成，二者都会引起CRC的演化。 四个大型前瞻性研究显示，大量摄入血红素铁和CRC风险升高相关 (Cross等，2010；Lee等，2004；Larsson等，2005；Ferrucci等，2012)。但是，另两项研究没有说明血红素的摄入和CRC风险之间的关联 (Kabat等，2007；Zhang等，2011)。 这可能是由不同的红肉中含有不同浓度的血红素铁造成的，因此造成CRC风险的变化 (Egeberg等，2013)。 尽管红肉和加工肉与CRC风险之间的关联一致，除了红肉和加工肉之外不同的蛋白来源和CRC风险没有正相关性。 一份系统性综述和元分析 (Carr等，2016) 分析了肉的类型和它们与CRC之间的关联，并报道了猪肉的摄入和CRC风险无总体关联，元分析和病例对照研究研究也得到类似的结果。 禽类的摄入一直和升高的CRC风险、它的部位或其前体无关 (Carr等，2016)。在一项2012年发表的元分析中，Wu等 (2012) 证明鱼肉的摄入和大肠癌反向相关。 另外，2014年，另一项元分析调查了鱼类摄入和胃肠道 (GI) 癌症之间的关联，CRC、食管癌和肝癌的风险降低，这意味着摄入鱼肉可能会减少总的GI癌症发病率 (Yu等，2014)。 就乳制品而言，尽管几项流行病学研究表明牛奶的摄入可能防止CRC的危害，因为乳制品中被公认含有大量的钙，同样仍有其它研究显示并没有它们之间并无显著关联 (Giovannucci等，1994；Kesse等，2005；Bostick等，1993；McCullough等，2003b；Lin等，2005；Jarvinen等，2001a；Kampman等，1994；Cho等，2004；Terry等，2002；Kearney等，1996)。 2014年，一项元分析 (Ralston等，2014) 表明，摄入非发酵乳的男性患结肠癌的总的逆风险为0.74 (95% CI 0.60-0.91)。男性群体中，摄入非发酵乳和直肠癌无关联；女性群体中，摄入非发酵乳和CRC无关联。食用硬性奶酪或发酵乳和CRC无保护性的正相关或负相关性 (Ralston等，2014)。 总体而言，现有可信的证据显示红肉或加工肉增加了CRC的风险。关于家禽和鱼肉的证据不一致，牛奶的摄入则可能能防范CRC (表一)。 表一 影响CRC风险的膳食因素 肠道菌群和大肠癌之间的关系 肠道菌群和CRC之间的相互作用近期已成为一个主要的研究重点。环境因素对CRC的影响主要由微生物生态失调决定。 确实，微生物研究已经发现，在CRC和癌前病变中，微生物成分被扰乱。相比健康的对照组，CRC患者的肠道菌群出现了病理失衡 (Sanapareddy等，2012；Castellarin等，2012)。 1997年，Dove等 (1997) 发现无菌小鼠的小肠内侧比传统对照组少长两倍的腺瘤。这个发现建立了一个假说，肠道菌群在CRC发生和演化的早期阶段起促进作用。 在接下来的几年中，又有一些研究进一步显示了特定的细菌，包括产大肠杆菌素的大肠杆菌 (Escherichia coli)、脆弱拟杆菌 (Bacteroides fragilis)、具核梭杆菌 (Fusobacterium nucleatum) 和普罗威斯菌属 (Providencia)，可能会促使结肠直肠的癌变，其它诸如Roseburia和Fecalibacterium等产丁酸细菌的显著减少也会促使癌变 (Bultman, 2014; Burns等，2014；Arthur等，2012；Cuevas-Ramos等，2010；Grivennikov等，2012；Toprak等，2006；Uronis等，2009；Wu等，2009)。 在微生物生态失调和大肠癌变之间作用的背后原理包括炎症的诱发、病理性细菌粘附和肿瘤形成的诱导 (Rubinstein等，2013；Kostic等，2013)。 Kostic等 (2012) 首先发现了梭杆菌门在大肠癌瘤中增多，在结肠直肠肿瘤中通过FISH可被看到，并且也在CRC的转移瘤中被鉴定出来。通过使用Apcmin/+小鼠模型，他们使用肿瘤浸润骨髓细胞来产生促炎微环境供肿瘤的生长和演化，从而鉴定出具核梭杆菌显著增加了肿瘤的多重性 (Kostic等，2013)。 同时，Rubinstein等 (2013) 证明具核梭杆菌能够附着和入侵结肠上皮细胞，并通过FadA促进癌症的发生，FadA能够结合E-钙黏蛋白，激活β-连环蛋白信号，并且能有差异地调控炎症和致癌反应。 其它具核梭杆菌的病毒因子，诸如Fap2、LPS和细胞壁提取物，已被鉴定出并且他们可能可以有力调节正常的结肠上皮细胞到肿瘤细胞的进化过程 (Gholizadeh等，2017)。 尽管具核梭杆菌和CRC之间的关系众所周知，其它的几种菌株包括Parvimonas micra、厌氧消化链球菌 (Peptostreptococcus anaerobius)、索罗魔菌 (Solobacterium moorei) 和产肠毒素性的脆弱拟杆菌 (ETBF)也和CRC显著相关。 加之，许多研究已经说明细菌毒素因子和结肠恶性肿瘤之间的联系。 Tsoi等 (2017) 报道了相比健康对照组，厌氧消化链球菌不仅只在CRC病人粪样中显著增加，也在CRC病变的活体组织切片中显著增加。另外，他们也发现，在去除了肠道菌群的氧化偶氮甲烷 (AOM) 诱发CRC的小鼠模型中，用管饲法灌入厌氧消化链球菌，厌氧消化链球菌会增加结肠的发育不良。 厌氧消化链球菌和TLR2和TLR4相互作用，增加了活性氧化物质的水平，促进了胆固醇合成和结肠细胞的细胞增殖 (Tsoi等，2017)。 ETBF产生脆弱拟杆菌毒素（BFT），这是一种能够通过激活Wnt/β-catenin信号通路和NF-κB来促使细胞过度增殖和炎症的毒素 (Sokol，1999；Sears，2009；Shiryaev等，2013)。 另外，一份近期发表的文章显示，BFT能够诱导结肠上皮细胞中一个促肿瘤发生信号转导的、需要IL-17R、NF-κB和STAT3信号转导的多步骤炎症串联，来促使骨髓细胞依赖的远端结肠肿瘤化 (Chung等，2018)。 而且，许多细菌来源的代谢物，诸如丁酸和次级盐酸，对结肠直肠致癌有不同的作用，这在之前已经讨论过。 因此综上所述，生态失调和CRC的发生和演化紧密相关。通过饮食控制或抗生素治疗手段是十分有前景的降低CRC风险的手段，因为这些方案可以通过去除与肿瘤相关的细菌性致病菌，调控肠道微生物组并降低CRC的风险。 CRC预防中的饮食策略 在先前讨论的证据中，我们发现不均衡饮食会导致肠道菌群群落结构和功能的紊乱，并伴随着促炎、促增殖和提高CRC风险的代谢产物的增加。 但好消息是，实验性证据有力地支持丁酸，一种主要通过复杂碳水化合物（纤维）发酵产生的SCFAs，能够抑制结肠直肠瘤。这表明纤维摄入增加或摄入纤维补剂可能能够防范CRC的产生。 但是，问题是如何确定纤维摄入量的阀值。现已有许多临床试验来确定纤维补剂是否能够降低结肠直肠息肉的复发。尽管大部分的研究结果令人失望，但我们还是能够发现一些纤维在CRC预防中起保护作用的线索。 比如，就在息肉预防实验中预防恶化的腺状息肉的复发而言，吃高纤维豆类量最多的一组出现了显著降低的优势比 (Lanza等，2006)。 另一项令人振奋的结果来自非裔美国人和美国土著之间进行的饮食调整干预，该实验说明将饮食从高脂低纤维饮食调整为高纤维低脂肪饮食不仅能够改变肠道菌群群落，也能够减少结肠上皮细胞的增殖 (O’Keefe等，2015)。 在他们的实验中，高纤维低脂饮食是从包括每天超过50克纤维量的传统非洲饮食中产生的 (O’Keefe等，2015)。 不仅如此，肥胖和CRC之间的正相关性已经被许多研究证实 (Bardou等，2013；Ma等，2013；Dong等，2017)。肥胖频繁地和脂肪日摄入过量相关连，因此使得减少饮食中的脂肪摄入对于预防CRC极为重要。 考虑到这些所有的证据，我们建议采取一个富含纤维的均衡饮食方案。同时，我们建议不要频繁摄入过多的动物蛋白，尤其是经过诸如烧烤等过度烹饪方式后的动物蛋白。相反，我们鼓励食用鱼类、禽类和牛奶。 结论和前景 基于流行病学、动物和人类实验研究的证据，支持饮食在CRC的发生和演化过程中起重要作用。 比如，纤维和牛奶与降低的CRC风险相关，而红肉和加工肉类与升高的CRC风险相关，它们在前瞻性研究中存在有力且一致的证据。同时，饮食干预可以重塑肠道菌群，改变进入结肠的饮食残渣。 因此，饮食干预和肠道菌群干预成为预防CRC很有前景的方案。根据现有的证据，我们强烈建议采取富含纤维的均衡饮食方案。 根据对人体和动物的微生物学和机理研究的结果，我们相信通过持续研究饮食策略来预防CRC是充满可能性。 现仍有许多未知待解： 一，CRC是由不同基因背景和环境因素通过不同方式引起的。就特定病因而言，饮食因素或营养功能是用类似或不同的方式影响CRC风险吗？ 二，既然我们已经知道肠道菌群是饮食和CRC风险的重要联系方式之一，还有其它涉及饮食和CRC相互作用的宿主因素吗？宿主免疫反应在饮食介导的CRC中起什么作用？ 这些尚未解决的问题需要实验模型和先进技术来解答。最后但并非最次，目前的纤维摄入指南只是基于维持心血管健康的水平 (Slavin, 2008; DeSalvo, 2016)，它的建议剂量是否远不同于预防CRC所需的纤维剂量？ 因此，确认合适的剂量和确认使用纤维补剂或饮食干预的时长来预防或阻止结肠直肠肿瘤化是非常紧要的。现需要更多的临床和临床前研究，来确定对纤维补剂或饮食干预的最佳建议，以此达到对降低CRC风险合适的功能。 （翻译全文结束，参考文献请见pdf原文，下载地址：https://link./article/10.1007/s13238-018-0543-6 。）
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