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髓母细胞瘤(medulloblastoma，MB)是儿童常见的恶性脑肿瘤，为主要发生在小脑的原始神经外胚肿瘤，大多数起源于四脑室顶后髓帆神经上皮细胞的残余，WHO分类为IV级，预后较差。2016年WHO中枢神经系统指南依据分子分型将髓母细胞瘤做了亚型分类，根据分子亚型的不同，可评估危险度分层(高危/中危/低危)和预后效果，并辅助匹配不同的治疗方案(增强型治疗/标准治疗/低强度治疗)，可实现儿童髓母细胞瘤的精准诊疗。 沈志鹏 副主任医师
患者信息 女， 4周岁11个月，因反复呕吐一个月入院检查，头颅核磁提示四脑室内室管膜瘤。后在2017年10月以“颅内占位性病变”转治于浙江大学医学院附属儿童医院神经外科。 现病史 患者一月余无明显诱因下出现呕吐，呈喷射状，为胃内容物。当时无抽搐，无发热，无气促发绀，无晕厥昏迷，无大小便失禁，送至当地医院就诊，未予重视。2017年10月23日患儿再次呕吐，呈喷射性，为胃内容物，立即送当地医院就诊，查头颅MRI示四脑室内室管膜瘤，建议增强。2017年10月 26日，因家长要求转来浙江大学医学院附属儿童医院继续治疗，门诊拟“颅内占位性病变”收治于神经外科。 治疗经过 2017年10月26日，对患儿进行术前MRI（图1）。 图1 术前磁共振（MRI）图 2017年10月30日，对患者进行“脑干肿瘤切除术”。患者术后光反射灵敏，颈软，无抵抗。四肢肌张力可，肌力V级。无行走不稳，无站立摇晃及眼球震颤。术后常规病理结果诊断示：（后颅窝）胚胎性肿瘤（符合促纤维增生/结节型髓母细胞瘤，WHO IV型），予继续对症治疗，继续观察。 病理结果示： 破碎组织，大小5*4*3cm。镜下见肿瘤细胞丰富，区域间质疏松，呈小圆形，部分形成菊形团样结构。免疫组化：SYN ，INI1 ，GFAP-，EMA-，IDH1-，P53（8%） ，H3K27M-，Ki-67约80% ，BRAF 。 术后第一天MRI图示（图2）： 幕上脑室丰满；第四脑室扩大，形态不规则，边缘毛糙，内见斑片短T1短T2信号，四脑室周围脑实质呈长T2信号影改变，延髓后缘信号稍欠均匀；大脑半球、丘脑、小脑内均未见异常MR信号影，双侧基底节区结构对称、清晰；中线结构居中。后枕部信号欠均匀。 图2 术后第一天磁共振（MRI）图 2017年11月10日，患者术后病情平稳，恢复良好，为了根据分子分型选择后续治疗方案，采取基因检测进行诊断（泛生子髓母分子分型检测39panel）。 结合WHO中枢神经系统肿瘤分类指南（2016），基因检测结果显示：患者属于髓母细胞瘤， SHH激活及TP53野生型（图3、图4、图5）。分子评估其危险等级倾向于标危，需结合临床共同判断文献报道预后的5年中位总生存率为76%，但有APC遗传可能有其他肿瘤发生的风险。 根据基因检测所示肿瘤分型结果，结合患者临床表现，行全脑和全脊髓，瘤区局部加强放疗方案；后期进行常规维持化疗。 图3. Panel 39基因检测结果 图4. Panel 39基因检测结果 图5. WHO中枢神经系统肿瘤分类指南（2016） 后续半年时间，患者共经过9次化疗。化疗过程中，患者无发热、呕吐、腹痛、抽搐等明显不适，化疗后病情稳定，状态良好，无转移，无复发。 案例讨论 髓母细胞瘤的分型与治疗预后密切相关：髓母细胞瘤是一种异质性明显的胚胎性肿瘤，生物学特性多样化明显。临床数据已经证明随髓母细胞瘤的分型对于临床治疗、患者生存和预后评价等具有非常重要的意义。传统的髓母细胞瘤分型以组织学形态特点为依据，但很多时候组织学亚型与临床表现难以完全对应。如果仅靠单纯组织病理学对胚胎肿瘤进行分类是不全面的，亦难以很好的预测临床预后。 2016年新版 WHO中枢神经系统肿瘤分类指南，联合组织学表型和分子分型，重新规划了髓母细胞瘤的分类。该分类不仅包含了临床应用已久的组织学分型（如促纤维组织增生型/结节型、广泛结节型、大细胞型和间变型），还包含了现今被广泛接受的4种基因分型：WNT激活型、SHH激活型、Group3和Group4。这些不同的组织学分型和基因分型在预后和治疗上存在显著差异，其中SHH激活型在4种髓母细胞瘤基因分型中发病率占第2位，约为30%，发病人群多见于婴儿（<4岁）或大多数成人（>16岁），预后较WNT激活型差。这部分患者属于标危，目前术后治疗方式倾向于进行常规放化疗即可。但是部分SHH型患者伴有TP53突变，属于极高危，预后极差，术后常规化疗基础上还可联合干细胞治疗。本病例属于SHH激活型，但TP53未突变，结合临床情况选择了标危的治疗方案。 WNT 型常为经典髓母细胞瘤，好发于儿童和青少年，预后较好，这部分患者危险性较低，部分专家认为术后只需进行常规化疗或减量放疗;Group3 型常见于大细胞型髓母细胞瘤，且伴有多个癌基因高表达，好发于儿童，预后最差；Group4 型是最常见的髓母细胞瘤，可以在任何年龄中出现，常见的病理类型为经典髓母细胞瘤，常伴有17q 染色体的变异，预后一般。 本案例肿瘤特点及预后提示：本案例基因检测结果在发现其髓母细胞瘤细胞分型为SHH激活型TP53野生型的同时，还发现了APC胚系突变。APC突变在WNT型髓母细胞瘤中较多见，但在SHH型中罕见，应注意防范其他瘤种的发生。SHH型中常见的其他基因遗传性突变有TP53突变、PTCH1突变、SUFU突变等，相关的遗传性综合征有Li-Fraumeni 综合征和Gorlin 综合征。此外，APC突变通常具有家族史，因此根据基因检测结果，建议其父母也同步进行基因检测，如果携带遗传变异，发生某些肿瘤风险会显著升高，需定期关注。该基因的某些遗传性突变与APC相关息肉综合征的患病风险相关，包括家族性腺瘤性息肉瘤（familial adenomatous polyposis,FAP）、轻表型FAP、Gardner综合征、Turcot综合征和衰减型家族性腺瘤性息肉瘤；相关癌症包括：结直肠癌，胰腺癌，胃癌，小肠癌，硬纤维瘤，甲状腺癌，肝癌，中枢神经系统肿瘤。 图6. 文献表明APC突变少量发生在SHH型中 主治医师分享 1、利用基因检测技术对小儿髓母细胞瘤患者临床诊疗最大的帮助是什么？ 随着近5年来肿瘤基因组学、生物细胞学研究不断深入，目前对髓母细胞瘤的认识提升到了分子基因水平。2013年MB国际协作组在年会中根据大量的分子特征进行聚类分析后，将髓母细胞瘤大致分成了4个分子亚型：WNT型，SHH型，Group 3型和Group 4型，希望借助新的分子分型信息来指导目前的诊断和治疗方案，并促进新的靶向药物的研究。 目前髓母细胞瘤的主要治疗手段仍以手术为主，辅以术后的放疗和化疗。影响MB生存率的主要因素除了一些临床指标：如肿瘤是否播散、残留肿瘤大小、年龄和病理学类型外，分子分型结果和其他高危分子指标等也能辅助判断预后。不同分子亚型对放化疗的敏感性不同，通过对分子遗传学的深入研究，可以将患者的危险分层更加细化，协助临床医生制定更加个性化的治疗方案：如增加或减少放疗剂量，调整化疗方案等，有助于提升患儿的预后。 另外，基因检测的引入同时也使人们的治疗希望转向靶向药物治疗上来，通过各种亚型的特点进行针对性的研究和进行临床试验，推动靶向药物的进展。 2、髓母细胞瘤的治疗经验和心得分享 目前资料显示髓母细胞瘤在所有的亚型当中，Group 4型发病率最高，WNT型发病率最低；男女比例上WNT型和SHH型基本持平，Group 3型和Group 4型中则男性多见于女性；各亚型的发病年龄也呈现不同的高峰现象：SHH型好发于3岁以下婴儿和16岁以上成人，绝大多数的WNT型出现在4-15岁儿童，Group 3型常见于婴儿，Group 4型则见于儿童和成人；儿童髓母5年总生存率方面，WNT型约大于95%，SHH型为75%，Group4为70%，Group3为50%；在肿瘤转移方面，Group 3型和Group 4型的转移概率最高，SHH型的转移概率居中，WNT型则最不容易出现转移。 根据以上，WNT总体预后最佳，Group 3型最差，Group 4型和SHH型相似，介于两者之间。 因此，在临床诊疗过程中，在除年龄、肿瘤残留、是否转移之外的评估过程中，我们可以结合MB的病理分子分型，更加细化的予以危险分级，在原高危组和标危组的基础上，根据个体分子亚型的不同，在适用全脑全脊髓的放疗中，采用不同治疗方式，如对WNT型的标危患者，即年龄大于3岁、肿瘤切除率高、未见转移的患者，全脑全脊髓放疗采取18Gy 局部瘤区照射，化疗也采用短周期的低毒性的顺铂化疗等，而对Group3型的高危患儿则采取高剂量的放疗和化疗，同时根据条件行自体干细胞移植，以提升生存率，改善预后。 基因检测技术结合临床应用，其意义正不断彰显。去年有这样一个髓母细胞瘤的病例，患儿术后常规病理报告显示髓母细胞瘤。患儿家属通过网络搜索，认为髓母预后差，心理几乎崩溃。出于预后以及经济考量，决定放弃进一步治疗，并把患儿带回老家。之后基因检测分子分型结果显示患儿是WNT型。我通过十几通电话反复告知治疗的必要性以及相对良好的预后，终于让家属重拾信心，回到医院接受了后续治疗。目前患儿已经结疗，效果良好。相信随着不断的深入研究，基因检测技术会给临床诊治带来越来越大的收益。 “聚精汇神”学术研讨会 儿童髓母细胞瘤虽然凶险，但是在基因检测指导下实现了随母细胞瘤的精准诊疗。针对中枢系统肿瘤的“聚精汇神”学术研讨会将再次于8月25在广州隆重召开，汇聚众多神外领域专家，就中枢系统肿瘤治疗的最新研究进展，围绕基因指导下的中枢神经系统肿瘤精准治疗等话题展开深入的探讨，以期为更多的患者及家庭带去新的希望。本案例的主治医生沈志鹏教授也将出席，为大家带来更精彩的专业讲题分享。届时神外资讯将对本次大会进行现场直播，欢迎大家的关注！ |
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