PI3K/Akt 信号转导概览
丝氨酸/苏氨酸激酶 Akt/PKB 是存在于哺乳动物中的三种同工型。Akt1 具有广泛的组织分布，Akt2 主要分布在肌肉和脂肪细胞中，而 Akt3 在睾丸和大脑中表达。Akt 调控多个生物过程，包括细胞存活、增殖、生长和糖原代谢。许多生长因子、激素与细胞因子通过结合其同源受体酪氨酸激酶 (RTK)、细胞因子受体或 GPCR，以及通过触发脂质激酶 PI3K 的活化来激活 Akt，从而在细胞质膜中生成 PIP3。Akt 通过其普列克底物蛋白同源 (PH) 结构域与 PIP3 相结合，导致 Akt 转位至细胞膜。通过双磷酸化机制，可以激活 Akt。同样因为自身 PH 结构域而转位至细胞膜的 PDK1，能够在活化环中的 Thr308 位点使 Akt 磷酸化。羧基末端 Ser473 位点的二次磷酸化对于活性来说也是必要的，并由 mTOR-rictor 复合体 mTORC2 完成。 PTEN:(即MMAC1, mutated in multiple advanced cancers 1)为一新发现的抑癌基因，其中文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，位于10q23.3，转录产物为515kb mRNA。属于PTP(protein tyrosine phosphatases)基因家族成员。 PTEN基因在染色体的位置  PTEN蛋白及其结构:其蛋白产物含有一酪蛋白磷酸酶的功能区和约175个氨基酸左右的与骨架蛋白tenasin、auxilin同源的区域。PTEN的磷酸酶功能区包括(I/V)-H-C-X-A-G-X-X-R-(S/T)-G模体，后者也存在于酪氨酸和双重特异性(dual-specifity)磷酸酶中。 双重特异性磷酸酶能使磷酸化的Tyr、Ser、Thr都去磷酸化。PTEN的磷酸酶活性区和CDC14、PRL-1、BVP等双重特异性磷酸酶的序列同源性最高。PRL-1和CDC14均参与细胞生长，且CDC14还能起始DNA复制。 所以PTEN可能通过去磷酸化参与细胞调控。磷酸化和去磷酸化是调节细胞活动的重要方式，许多癌基因的产物都是通过磷酸化而刺激细胞生长。 功能(正常状态)PTEN基因可以调控某种特殊蛋白的合成，而体内几乎所有组织都含有这种蛋白质。这种蛋白质作为一种肿瘤抑制因子，通过阻止细胞生长、分裂的速度过快或者分裂不受控制的方式，进而调控细胞分裂周期。磷酸基包括三个氧原子和一个磷原子，PTEN蛋白可通过去除磷酸基进而修饰其他蛋白质和脂肪。基于这种特性，PTEN蛋白被定性为磷酸酶。PTEN酶参与化学通路的传导，可以把信号传导给细胞，使细胞停止分裂并进入程序性死亡(细胞凋亡)。这些功能可以阻止不受控制的细胞生长进而限制肿瘤的形成。有证据显示，PTEN酶还有协助控制细胞转移、细胞与周围组织的粘附和血管发生等功能。此外，这种酶可能在维持细胞遗传信息的稳定性上具有重要作用。 折叠编辑本段意义因此，PTEN可能与酪氨酸激酶竞争共同的底物，在肿瘤的发生、发展中起重要作用。10q23LOH常发生在肿瘤晚期，约70%的恶性胶质瘤和60%的晚期膀胱癌可出现LOH，但它却很少出现在低度恶性的胶质瘤和早期膀胱癌中。tenasin通过粘着斑连接肌动蛋白轴丝。粘着斑是包括整合蛋白、粘着斑激酶、Src和生长因子受体的复合物。整合蛋白参与细胞生长调节、瘤浸润、血管生成和转移，所以，推测PTEN也可能是通过参与调节该过程影响肿瘤转移。 PTEN，一种催化 PIP3 去磷酸化的脂质磷酸酶，是 Akt 信号转导的主要负调节分子。PTEN 功能的丧失与许多人类癌症存在关联。磷酸酶 PP2A 与 PHLPP、化学调节物 wortmannin 与 LY294002 也都是 Akt 活性的负调节因子，后两者均是 PI3K 的抑制剂。 被激活的 Akt 会使大量下游底物磷酸化，包括共有序列 RXRXXS/T。其主要功能之一是通过调控 mTOR 信号转导通路促进细胞生长与蛋白质合成。Akt 直接使 mTOR 磷酸化且将其激活，并抑制 mTOR 抑制剂蛋白 PRAS40 与马铃薯球蛋白 (TSC2)。通过 p70 S6 激酶的信号转导和抑制 4E-BP1，这些作用共同促进细胞生长、G1 细胞周期进程。 GSK-3 是 Akt 的主要靶标，而 GSK-3α (Ser21) 或 GSK-3β (Ser9) 的抑制性效应的磷酸化具有许多细胞效应，例如：促进糖原代谢、细胞周期进程、调控 wnt 信号转导以及形成阿尔茨海默病中的神经原纤维缠结。Akt 通过使数个促凋亡靶标（包括 Bad、Bim、Bax 以及叉头框 (FoxO1/3a) 转录因子）磷酸化和失去活性，从而直接促进细胞存活。Akt 也在代谢与胰岛素信号转导中发挥重要作用。通过 Akt 的胰岛素受体信号转导能够通过激活 AS160 和 TBC1D1，促进 Glut4 转位，从而导致葡萄糖摄取增加。Akt 通过对 PFK 和己糖激酶进行磷酸化来调控糖酵解，并在癌细胞的无氧糖酵解（也称为 Warburg 效应）中发挥重要作用。 异常 Akt 信号转导是某些病理中的潜在缺陷。Akt 是人类癌症中最常被激活的激酶之一，因为具有持续活性的 Akt 可以促进未经调控的细胞增殖。Akt2 信号转导异常会因为葡萄糖稳态上的缺陷而引发糖尿病。Akt 还因其在心脏生长、血管生成和心脏肥大中的作用，成为心血管疾病中的重要参与因素。 参考文献
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