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熊果酸抗肿瘤作用研究进展 1 抑制肿瘤细胞增殖 异常过度增殖是肿瘤细胞与正常细胞的区别，因此抑制肿瘤细胞增殖是抗肿瘤的重要环节。熊果酸对多种肿瘤细胞增殖都有明显的抑制作用，能抑制骨髓瘤、结肠癌、肺癌、宫颈癌、白血病、乳腺癌和肝癌等细胞增殖。熊果酸抑制肿瘤细胞增殖的途径：抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶；抑制酪氨酸激酶；抑制内源性逆转录酶；抑制细胞周期。 2 诱导肿瘤细胞凋亡 肿瘤细胞凋亡在肿瘤发生发展中发挥重要作用。多数的抗癌药都通过不同的机制诱发肿瘤细胞凋亡。熊果酸能通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。 2．1 增加细胞内Ca 水平细胞内Ca 的增加能诱导细胞凋亡。熊果酸诱导人乳腺癌MCF 7细胞凋亡细胞内Ca“水平明显升高，提示熊果酸诱导MCF一7细胞凋亡与细胞内ca“ 水平上升有关 ；Ca 阻滞剂能阻断ca 内流，同时能抑制熊果酸诱导的细胞凋亡，该结果证实熊果酸通过增加ca 内流诱导人淋巴瘤 Daudi细胞凋亡。 2．2 影响B细胞淋巴瘤／白血病-2(Bcl一2)家族和凋亡抑制基因Survivin 熊果酸作用于肺癌细胞A549、前列腺癌PC一3、子宫内膜癌SNG．II细胞凋亡是由Bcl一2蛋白表达减少而Bcl-2相关x 蛋白(BAX)表达增加所介导的。 Survivin基因是凋亡抑制蛋白家族成员，其表达与凋亡抑制基因Bcl一2表达呈正相关，两者协同发挥抗凋亡效应 。在人胃癌细胞BGC．823中Survivin高表达。经熊果酸处理后BGC- 823细胞中Survivin的表达随熊果酸浓度的增加而逐渐降低，同时，受Survivin抑制的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase_3和 Caspase-7)蛋白酶原活化，进而激活下游的级联蛋白诱导细胞凋亡。熊果酸还能诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，其中Bcl-2、重组人B细胞淋巴瘤(Bcl-xL)和Survivin基因表达下调。 2．3 抑制环氧合酶环氧合酶(COX)包括COX一1和COX-2 2 种同工酶。COX一2在多数正常组织中不表达，而在多种肿瘤及癌前病变中高表达。有研究表明COX一2的过度表达可抑制肿瘤细胞凋亡。熊果酸诱导胃癌细胞株SGC7901凋亡是通过降低 COX-2的表达，从而减少PGE 的生成，最终降低Bcl-2的表达所致。 2．4 抑制核因子(NF—KB)途径NF—KB通过调节抗凋亡基因、COX-2、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、炎性细胞因子、细胞周期等与肿瘤相关的多种基因的表达，因此抑制NF．KB药物具有抗肿瘤作用。对人舌磷癌TSCCa细胞生长有明显的抑制作用，作用于TSCCa细胞时可明显抑制NF-KB p65的表达，证实熊果酸抑制TSCCa细胞株的机制与抑制NF—KB 065 mRNA表达有关 J。熊果酸诱导黑色素瘤B16细胞凋亡也是通过抑制NF． KB途径发挥作用。 3 抑制血管生成 血管形成被认为是肿瘤发生的一个标志，是恶性肿瘤生长和转移的基础 J。通过药物抑制新生血管的形成，可有效抑制肿瘤的生长和转移。熊果酸能在体外抑制血管发生的关键步骤，包括内皮细胞增殖、迁移和分化进而抑制血管形成，发挥抗肿瘤作用。同时还抑制血管生成的其他步骤，例如抑制由基质金属蛋白酶一2(MMP．2)和尿激酶引起的细胞外基质降解。 4 抗侵袭作用 肿瘤的侵袭是一个多步骤的过程，其中肿瘤细胞侵袭基底膜是关键。熊果酸通过抑制NF—KB激活、下调COX-2和MMP-9 表达发挥抗侵袭作用。熊果酸能减少小鼠B16肺内黑色素瘤细胞形成，并能抑制与肿瘤侵袭和转移相关的尿激酶和组织蛋白酶B活性。熊果酸能通过抑制NF—KB活化并且下调MMP一9发挥抑制神经胶质瘤的侵袭作用。 5 其他 抗突变作用：熊果酸可以对抗致癌物诱发的基因突变。有研究表明熊果酸能抑制二甲肼(DMH)诱导的畸变隐窝灶(ACF)的形成，对结肠癌有很好的保护作用 ；免疫调节作用：熊果酸可减少放疗后造血组织损伤。熊果酸能提高患转移性肿瘤的C57BL 小鼠的NK细胞的活性，增强细胞免疫反应 ；抗氧化作用： 熊果酸是一种较强的抗氧化剂，能捕获氧自由基，减少氧自由基引起的基因突变作用，从而减少肿瘤发生率。熊果酸处理白血病HL-60、LI210、K562细胞能明显抑制由过氧化氢(H O：)诱导的DNA单链断裂。 熊果酸广泛存在于自然界中，其药理活性十分广泛，其中以抗肿瘤作用尤为突出。其抗肿瘤作用谱广，几乎对各个系统的肿瘤均有抑制作用。除了上述抗肿瘤途径外可能还存在其他途径。鉴于熊果酸在自然界中资源广泛及其抗肿瘤作用范围广、作用途径多、毒性低等特性，极有可能成为低毒、高效的抗癌药物。但是其作用机制复杂多样，分子机制尚不明确，有待于进一步研究和探讨。 |
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