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点击播放视频 上期讲了肠道和免疫的关系，那免疫和大脑之间又是如何相互影响呢？下丘脑、海马斑萎、杏仁核、迷走神经传入、脊髓和脑干一直延续下来，通过神经支配免疫系统（脾脏、骨髓、肠道肠神经等），大脑与免疫系统之间进行信息传递和沟通。另外神经会分泌神经递质，通过神经内分泌影响远端的胸腺、免疫细胞、小胶质细胞、骨髓等等，它们之间进行信息交换。 下丘脑、垂体、脑干一直往下延伸到脊髓，作用在炎症的受体和靶器官，也通过神经内分泌来调节肠道功能，肠道-免疫-大脑之间的调节机制错综复杂，举例说明：小胶质细胞在中枢系统的作用和巨噬细胞类似，巨噬细胞有吞噬作用，吞噬外来细菌或内源性有害物质。中枢神经系统中小胶质细胞可以清除坏死神经元、斑块和其他有害物质，但是，如果机体炎症水平高，导致小胶质细胞产生过多，小胶质细胞有神经毒性作用，释放神经毒性因子来破坏神经元细胞（机制见图1）。因此，免疫会影响到神经系统的功能。  图1炎症通过激活小胶质细胞损伤神经元细胞 大脑-肠道轴 肠道被称为人体“第二大脑”。'第二大脑'实际上也就是肠道内的神经系统，由分散在食管、胃、小肠、结肠组织上的神经元、神经传感器和蛋白质组成。与头颅中的大脑工作原理一样，它们相互之间也快速传递着信息，独立地感知、接受信号，并作出相关的反应，使人产生'愉悦'和'不适'的感觉，但它不能像真正意义上的大脑那样具有思维功能。  图2 大脑-肠道作用“接口” 常见的肠道功能异常与大脑感受的压力应激有关（见图3）： ▷ IBS：肠易激综合征和神经系统有关——压力应激增加HPA活性以及交感神经系统兴奋性。 ▷ IBD：炎性肠病，CRF反应钝化，导致皮质醇和NE释放减少， Th1细胞因子、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞（Tc）等的生成增加。 ▷ 慢性应激：体内长期的压力导致肠道紊乱。  图3 IBS&IBD&慢性应激反应路径 大脑和肠道之间具体发生了什么？ ▷ IBS：急性应激时容易出现腹泻等消化系统症状，原因是遇到压力时，皮质醇是增加的，从而抑制Th1的免疫，会使类胰蛋白酶和组胺轻度增加，让迷走神经以及脑桥的神经细胞核活性增加，导致结肠组织出现免疫的失衡，出现腹泻等情况，这是一种非器质性疾病的状态。 ▷ IBD：炎性肠病的长期应激已经让下丘脑-垂体-肾上腺轴发生了轻度钝化，反应不那么敏感，所以对Th1抑制相对弱了一点，Th1细胞免疫启动释放一些炎症因子，所以肠道会发生炎症的改变。 ▷ 慢性应激：长期的慢性压力应激存在，让下丘脑-钝化明显，细胞免疫和体液免疫都出现变化最终导致粘膜的损伤，刺激感觉神经系统，会有疼痛的变化。 肠道和情绪 1.肠道营养与神经递质代谢相关 肠道的主要功能是吸收营养物质和排出粪便，肠道功能失衡会导致参与神经递质代谢的营养物缺乏，影响正常神经递质代谢，最终产生与情绪心理相关症状，比如：维生素B6、锌等在神经递质代谢过程中都有很重要的作用（见往期微信《功能医学指导下情绪与睡眠管理（中）——神经递质失衡谷氨酸与GABA》）。氨基酸中的色氨酸是血清素的原料，如果机体受高强度物理压力和心理压力影响，体内的促炎因子增加，就会使色氨酸加速代谢变成犬尿氨酸、喹啉等，喹啉可以引起神经病变；但如果阻断促炎因子，色氨酸会向血清素转化增加，生成大量的血清素让人感到愉悦（见图4），所以肠道与神经系统之间是相互关联的。  图4 抑郁症的神经变性病变假说 2.肠道微生物与情绪相关 肠道菌群失衡会影响情绪。很多有自身免疫病的人，比如：桥本氏甲状腺炎，存在消化系统的微生物环境失衡，部分患者肠道酵母菌和真菌过度生长。在肠道酵母菌和益生菌本来是共生的，但如果大量的酵母菌超标就会使人体出现一系列复杂的反应。长期使用抗生素会破坏肠道菌群，导致酵母菌在肠道黏膜中大量繁殖，从而引起菌群失衡，一旦大量繁殖，可能难以根除（治疗耐药）。 念珠菌产生真菌毒素会损害肠细胞和干扰代谢，特别是真菌毒素是甲状腺激素的竞争性抑制剂，可能会干扰甲状腺素在体内发挥作用，干扰内分泌功能。 肠道酵母菌过度生长引发的生理失衡： 酵母菌发酵食物中的糖和淀粉产生乙醛，乙醛对机体有损害： · 酒精/酵母代谢的化学副产物乙醛，另外，乙醛来源于燃料废气和香烟烟雾 · 乙醛对细胞和组织有毒性，必须通过酶在体内分解为乙酸 · 如果乙醛脱氢酶（受基因调控酶）功能异常（见图5），乙醛在血流中积聚，并停留在组织（脑，脊髓，肌肉，肝脏等），引起损伤  图5乙醛在体内代谢 酒精代谢也会产生乙醛，乙醛会对神经系统造成损害。酒精进入体内，通过肝脏代谢形成乙醇→乙醛→乙酸代谢出体外。肠酵母菌超标的人如果爱吃甜食或进食过多碳水化合物（主食类），肠道酵母菌发酵碳水化合物，产生乙醛，乙醛通过消化道粘膜吸收到身体里。机体内的乙醛对细胞和组织有毒性，乙醛通过乙醛脱氢酶在体内分解为乙酸，而乙醛脱氢酶是和基因有关的，部分人群调控乙醛脱氢酶基因异常，乙醛代谢功能下降，乙醛在体内会增加，停留在组织（脑、脊髓、肌肉、肝脏等），引起组织损伤。 乙醛的影响： · 减少肝脏中的微管（细胞骨架的组成部分） · 减少蛋白质分泌，增加在肝脏中的保留 · VLDL的高尔基体分泌障碍 · 脂质和蛋白质积累，增加肝细胞体积 · 抑制肝脏解毒阶段II中的谷胱甘肽生成 · 刺激肝光滑内质网，增加转化为次级毒性代谢物的速率 · 增加肝脏中的胶原沉积 · 肠上皮细胞萎缩 乙醛代谢影响线粒体细胞能量的产生，细胞能量代谢产生ATP功能下降，也会影响情绪。酵母在氧气存在下将乙醇转化为乙醛，肝代谢乙醛产生毒性。发酵过程中，NADH / NAD比率升高，对ATP的生产有负面影响，也就是ATP产生不足造成心脑能量产生不足，导致情绪和神经系统的问题；NADH/NAD比率升高，还会增加乳酸盐/丙酮酸盐的比例，无氧酵解导致体内不能充分的产生能量，乳酸和尿酸又是竞争性关系，体内存在大量乳酸堆积时，竞争性抑制尿酸清除，导致尿酸升高。另外，乙醛代谢还会增加羟基类固醇/酮类固醇的比例；降低半乳糖耐量（半乳糖转化为葡萄糖）；影响氨代谢，例如血清素的代谢；NADH/ / NAD比率升高时，三羧酸循环过程中抑制脂肪酸氧化，大脑细胞需要的能量主要是由脂肪酸提供；同时抑制糖酵解，ATP产生受抑制，造成疲劳以及记忆力下降等脑功能异常。 乙醛的副作用： · 乙醛代谢消耗维生素B1和B3（烟酸） · 停止乙酰辅酶A触发能量产生，随着乙醛的增加，细胞能量产生以剂量依赖性方式下降 · 与脑中的多巴胺发生反应，制成称为salsolinol的酚类化学物质 · 与血清素反应形成β-咔啉 · 成瘾性 · 过多的蛋白质和红细胞，会阻止红细胞弯曲和折叠穿过毛细血管，从而影响运输 乙醛对大脑情绪的影响： · 头痛 · 脑雾（思维混沌） · 记忆力受损 · 减少神经递质的产生（P5P消耗） · 心情障碍 - 抑郁、焦虑、易怒、偏执狂 · 成瘾 · 细胞损伤 - 脑细胞死亡，肝细胞死亡 肠道菌群失衡在压力应激状态下，会导致脂多糖（LPS）产生增加。 LPS： ①脂质和多糖的复合物；②为革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，脂多糖是内毒素和重要群特异性抗原(O抗原)。脂多糖由三部分组成。脂质A(Lipid A)为构成内毒素活性的糖脂，以共价键联结到杂多糖链，有两部分：一是核心多糖，在有关的株内是恒定的；另一O特异性链(O-specific chain)是高度可变的。大肠杆菌的脂多糖在实验室免疫学中是常用的B细胞促分裂因子即多克隆活化因子(polyclonal activator)。LPS的结构需借Ca2+来维持。 LPS是细菌释放的内毒素，压力应激或休克等情况下肠道内毒素的吸收增加。 LPS对机体的影响： · ↑炎症反应（TNFα和IL-6） · ↑ WBC · ↑ MCP-1 · ↑HR变异性 · ↑皮质醇 · ↑自身免疫 · ↑抵抗素 · ↑脂肪细胞炎症 · ↓胰岛素敏感性 · ↓甲状腺功能 · ↓改变色氨酸代谢，增加喹啉酸和犬尿酸 · ↓褪黑素 · 通过增加ROS，↓谷胱甘肽 …… 通过两期课程，我们针对肠道-免疫-大脑生理学基础进行了相关分析（见图6），由于机制非常复杂，我们无法进行详尽的讲解，主要让功能医学专业人员通过学习，建立功能医学临床思维模式，寻找每个人的个性化病因，为制定个性化干预做指导。  图6 肠-免疫-大脑功能失衡的症状相关性 |
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