┃新闻NLRP3炎症小体与炎症性肠病的关系及针灸调节作用的研究进展 作者：孙梦晓 来源：本站原创 点击：290次 更新：2018-05-08 吴丽洁1，张 霁1，张 丹2，杨延婷1，杨 玲2，智方圆1，吴凌翔2，谢 晨2，马晓芃1,2 （1上海中医药大学，上海 201203；2上海市针灸经络研究所，上海 200030） 摘要：炎症性肠病是一组慢性非特异性肠道炎症性疾病, 包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。炎症小体作为一种大分子复合蛋白，在炎症发生发展与机体固有免疫中发挥了重要作用。其中NLRP3在炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的发生发展与维持肠道稳态的作用机制中起到了双向调节的作用。本文综述了NLRP3炎性小体在IBD中的研究进展以及针灸对其的调节作用及可能机制，以期为针灸治疗炎症性肠病的临床和机制研究提供新思路。 关键词：针灸；炎症小体；NLRP3；炎性肠病 炎症性肠病（inflammatory bowel Disease，IBD）是一组影响胃肠道功能的慢性炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）[1]。其发病机制尚未完全明确，可能与肠道上皮屏障功能的改变、肠道微生物失调、肠道先天免疫和饮食等因素相关[2]。NLRP3作为炎症小体的其中一个亚型，是目前研究最多也是最具特点的一员，对炎症性肠病的调控具有双向调节作用[3]。探讨NLRP3在IBD中的分子调节机制以及针灸干预作用，为针灸治疗IBD提供可靠的科学依据具有重要意义。 1 NLRP3炎性小体的组成 NLRP3炎性小体是一种存在于细胞质中的蛋白复合物，由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)以及半胱天冬肽酶-1(caspase-1)前体蛋白结合而成。NLRP3由C端亮氨酸重复序列(LRR)和核苷酸寡聚化结构域(NACTH)以及N端效应结构域（PYD)组成[4]，其中PYD连接ASC的PYD结构域后，ASC的C端CARD（caspase recruitment domain）结构域招募caspase-1前体，进而激活caspase-1，实现炎症小体NLRP3的装配[5]。静息状态时，NLRP3处于无活性状态，只有被激活后才能转化为炎症小体发挥作用，具体的激活物分为病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），其中PAMPS主要包括金黄色葡萄球菌，B组链球菌，李斯特氏菌，病毒[6-8] [9]等；DAMPS主要包括尿酸或胆固醇结晶、β淀粉状蛋白、三磷酸腺苷（ATP）等[10-12]。当PAMPs或 DAMPs被Toll样受体（第一信号）识别后，激活核转录因子NF-κB，启动NLRP3、pro-IL-1β 和 pro-IL-18 等的转录过程，进而上调炎症小体的表达水平。第二信号(ATP，某些细菌毒素或颗粒物质)介导NLRP3的寡聚化,将NLRP3，ASC和caspase-1前提蛋白装配成复合物，引起caspase-1的活化以及IL-1β和IL-18的分泌[13, 14]。 然而NLRP3炎症小体的不适当激活会破坏先天性免疫应答在人体的防御作用，引发多种炎症及自身免疫性疾病。例如，痛风和假性炎症，肥胖，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病或2型糖尿病（T2DM）等[12, 15-17] 。 2 NLRP3的激活途径 目前， NLRP3炎性小体主要存在四种激活路径。（1）细胞外的ATP (三磷酸腺苷)充当NLRP3受体激动剂，通过结合表面受体P2X7，使离子通道打开。同时，细菌毒素使细胞膜形成空隙，从而诱导K+外流，从而导致NLRP3的组装和激活。可以认为，K +外流是NLRP3炎性体的主要催化剂，而细胞外ATP和成孔毒素是炎症因子分泌的主要诱因[18] 。（2）在PAMPs和DAMPs影响下，损伤的线粒体激发ROS(Reactive oxygen species，活性氧) 、线粒体DNA和磷脂心磷脂的产生，作为激活NLRP3炎性小体的关键信号导致NLRP3装配和激活[19, 20]。（3）结晶或颗粒结构（如二氧化硅、石棉、淀粉样蛋白β和明矾等）刺激吞噬细胞内环境的稳定，引起溶酶体破裂，组织蛋白酶B释放到细胞质中，直接激活炎性小体[21] 。（4）Ca2 +通量和Ca2 +依赖性信号触发NLRP3炎症组装[22, 23]。 最近的研究表明，NIMA相关激酶（NEK）家族的成员NEK7直接与NLRP3的LRR结构域结合，在K+外排和ROS产生作用下，完成炎性体的组装与激活[24]。Wang[26发现EV71（肠道病毒71） 3D蛋白作为RNA依赖性RNA聚合酶，通过直接结合NLRP3刺激NLRP3炎性细胞的活化[25]。除此之外，自噬功能障碍、线粒体钙离子超载引起的功能失调、TXNIP的活化等因素也可以激活NLRP3炎症小体[26, 27]。 3 NLRP3的负调控途径 近几年发现，NLRP3的激活可以被自噬等多种调控途径所抑制。自噬作为一种自我降解过程，在某些条件下，可以选择性去除特定的蛋白质和受损的细胞器（如线粒体）[28]，从而维持细胞代谢平衡，实现内环境稳态。自噬由4个连续步骤组成：自噬体的形成，自噬膜的伸长和闭合，自噬体和溶酶体之间的融合以及降解，这种复杂过程在哺乳动物中至少由18个自噬相关基因（Atg基因）介导[29]。最近的研究已经确定了自噬相关基因在NLRP3炎症细胞活化中的关键作用，如Saitoh等[30]发现Atg16L1可以通过促进自噬体P62的降解来抑制IL-1β的分泌；Burgh等[31]发现Atg7缺陷导致线粒体受损，NLRP3炎症体活化，与自噬可以通过清除损伤的线粒体直接抑制NLRP3炎性体激活的结论一致[32]。Harris等[32, 33]发现3MA（PI3K抑制剂）抑制自噬增加了mtROS的产生，导致在没有炎性体刺激的情况下，NLRP3依赖性IL-1β分泌；在干预结核分枝杆菌感染的细胞时，3MA阻断自噬体形成导致IL-1β分泌增加。 除此之外，作为Fork框架转录因子家族的成员，Foxo3a在营养缺乏条件下参与自噬形成。研究证实，Foxo3a在细胞核中被抑制使自噬功能受损，NLRP3炎症细胞在KCs中被激活；Foxo3a的过表达恢复自噬通量，并通过促进Bim的转录来减弱NLRP3炎症细胞的活化[34]。 除自噬外，泛素相关蛋白可以负调控NLRP3的激活。E3泛素连接酶TRIM31（三分体基序蛋白31）被认为是NLRP3炎症反应抑制因子，它可以直接结合NLRP3，促进NLRP3的K48连锁聚泛素化和蛋白酶体降解，同时，TRIM31缺乏可以减轻DSS诱导的结肠炎[35]。另外，TRIM30通过抑制细胞内ROS的产生，从而抑制NLRP3炎症小体激活[36]。此外，NO与CO以及Nrf2（核转录因子E2相关因子2）通过抑制线粒体中ROS的产生，线粒体膜电位，和线粒体DNA在巨噬细胞中的胞内易位，维持线粒体稳定来抑制NLRP3的表达，ASC的装配和IL-1β分泌达到负调控的作用[37-39]。 4.NLRP3 炎症小体与IBD的关系 近几年的研究发现，NLRP3在IBD的发病与炎症中具促进炎症与维持肠道稳态的双重作用[3]。 4.1 NLRP3在IBD病理学中的促炎作用 研究显示，在CD患者和患有急性或慢性结肠炎的小鼠的结肠组织中存在NLRP3的高表达[33][40-42]。与NLRP3相关NLRs家族中的NOD1和NOD2存在于细胞质中，它们分别识别细菌肽聚糖、胞壁酰二肽，Paneth细胞，上皮细胞和抗原呈递细胞中的转录因子NF-kB和AP-1被活化，导致促炎症介质如IL-β的释放[43]。Fuente等[44]发现从IBD患者分离的大肠杆菌菌株可以通过NLRP3炎症小体诱导小鼠巨噬细胞的IL-1β分泌。Liu, W[45]使用NLRP3依赖的pro-caspase-1、IL-1β和IL-18 的抑制剂Fc11a-2 来治疗模型小鼠，急性结肠炎的症状得到减轻。Allen和Bauer发现[46, 47]NLRP3基因敲除鼠在DSS造模的情况下，相对于正常鼠来说，结肠炎的严重程度明显下降。 以上这些研究均提示，NLRP3对结肠炎的发生发展具有促进作用，且可以作为开发IBD患者的新型治疗剂的潜在靶标。 4.2 NLRP3维持肠道内稳态作用 NLRP3在调节肠内稳态中起着关键作用，维持肠道上皮屏障完整性并降低实验性结肠炎期间的死亡率，并影响肠道内生物群的组成[48][48-50] 。NLRP3 -/-、ASC -/- 和caspase-1 -/- 小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）和2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎更易感染，小鼠肠道上皮细胞增值缺陷，使其屏障作用减弱，细菌的透过率升高，从而易感性增加。除此之外，NLLRP3 -/-小鼠在NO合成酶（iNOS）活性增加的诱导情况下，NO水平升高，IL-10和TGF-β表达降低，从而表明NLRP3可以在肠炎中下调炎症反应，在肠内稳态中起关键作用[48]。在OXA诱导的结肠炎WT小鼠模型中，外源性IL-1β、IL-18可通过调节Th2细胞因子的表达，降低结肠炎的严重性。而NLRP3 -/-小鼠结肠炎的严重性与Th2细胞因子的表达呈正相关。这提示NLRP3衍生的IL-1β、IL-18可以通过不同的机制抑制Th2细胞因子产生，减轻肠道损伤[51] 。研究还发现NLRP3炎症小体可以调节上皮细胞的衍生物IL- 18的分泌，来维持肠道稳态[52] 。以上研究均提示NLRP3 炎症小体对实验性结肠炎有保护作用。 NLRP3 炎症小体作为固有免疫的重要组成部分，在调节机体免疫反应和多种疾病的发病机制中均发挥关键作用。随着研究的深入，虽然研究者对NLRP3炎症小体有了较多的认识，但其在IBD中的作用机制尚不明确，对于NLRP3炎症小体表达水平的改变对结肠炎的影响仍然存在争议。在NLRP3 -/-鼠表型中的结果差异，可能与诱导结肠炎的方案，实验条件，遗传背景和所使用的动物的性别以及不同小鼠之间不同微生物群落等差异相关[53] 。这些观察可以部分地解释关于炎症小体在不同实验室中的作用的矛盾结果，如要确定NLRP3炎症小体在稳定状态条件下和在IBD中对非炎症黏膜的作用需要做进一步的研究。 5、针灸对炎症性肠病 NLRP3炎症小体的作用与展望 大量的临床实践已证明，针灸治疗炎症性肠病疗效确切[54-77]，机制研究也逐步深入。目前，针灸对炎症性肠病NLRP3炎症小体是否有调节作用尚未见有报道，但业已证实针灸对NLRP3信号通路的激活因素、下游炎症因子以及负调控的相关因素，有一定的调节作用，提示调节NLRP3炎症小体及相关信号通路可能是针灸治疗IBD的重要机制。 NF-κB与NLRP3炎症小体的组装与激活相关，研究发现针灸对IBD核转录因子NF-κB及下游炎症因子有调节作用。 在克罗恩病中，研究发现[78]电针刺激足三里、曲池穴能够减轻TNBS诱导的结肠病变，与其下调IL-1β的表达，以及抑制κB蛋白(磷酸化p-IκBα)和p-p65等蛋白表达水平相关；艾灸天枢、气海穴，能下调克罗恩病大鼠结肠NF-κBp65、TNF-α、IL-1β的表达，提示艾灸可能通过抑制克罗恩病大鼠结肠NF-κB p65的表达,进而减少其下游炎症因子TNF-α、IL-1β的表达,从而减轻肠道炎症,改善结肠组织形态结构,发挥治疗作用[79]。在溃疡性结肠炎中，研究发现[80]，电针上巨虚，能调节溃疡性结肠炎IL-1β的异常表达，改善结肠黏膜损伤；大鼠溃疡性结肠炎的发生涉及多种基因的表达异常，隔药灸可通过调节IL-1β等诸多基因表达起到治疗作用[81]。艾灸可通过抑制结肠组织NF-κB中 p 65转录而下调TLR-9表达，从而修复UC大鼠受损黏膜上皮，抑制血清中IL-8含量，提高血清中IL-10含量，且灸量越大效果越明显[82]。还有研究发现调控TLR/MyD88/NF-κB信号转导通路中MyD88、TRAF6的表达是隔药灸调节溃疡性结肠炎结肠黏膜局部过激免疫炎症反应的作用途径之一[83]。 除此之外，针灸对NLRP3负调控途径的相关因素也有一定的作用。如有研究发现[85]发现，在金黄色葡萄球菌引起的巨噬细胞感染中，温和灸可以下调IL-1β、iNOS以及Caspase-1的表达，减轻炎症；除此之外还证实了，温和灸是通过下调自噬mTOR通路中Akt的磷酸化水平来起到作用的。 综上所述，针灸对NLRP3炎症小体下游炎症因子、调控途径均有一定的调节作用。NLRP3 炎症小体作为系列炎症反应的核心，可能是针灸防治炎症性肠病新的重要靶点。探讨艾灸调节炎症小体及其相关信号通路治疗炎症性肠病的效应机制，对于炎症性肠病的防治至关重要。以NLRP3 炎症小体为介入点，观察针灸对炎症性肠病NLRP3 炎症小体及上下游通路信号分子的调节作用，阐释针灸对NLRP3 炎症小体调控的分子机制，有助于进一步阐明针灸防治炎症性的作用机制，为临床炎症性肠病的针灸治疗提供科学证据。 参考文献 [1] Gersemann, M, J Wehkamp and E F Stange. 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