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华法林作为抗凝治疗最常用的药物，在临床上应用已有40多年历史，其属维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists, VKAs），系通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物的相互转化而发挥抗凝作用。用华法林抗凝治疗导致的出血事件年发生率为1.1%~1.5%，其中消化道出血（gastrointestinal bleeding，GIB）占30%~60%。近1/3出血事件是在抗凝治疗的第1个月内发生，61.1%的出血事件是在抗凝治疗后第1年内发生。近年来欧美消化内镜学会提出了华法林抗凝治疗的患者行内镜检查、治疗的围术期使用指南，对于这类患者的治疗需要多学科协作。一项关于治疗VKAs相关凝血障碍所致GIB的问卷调查发现，内科医师在临床实践中并未很好地遵循相关指南的意见，导致治疗方案差异较大，建议内科医师加强学习这方面相关知识并接受培训。现根据华法林相关GIB的临床特点及近年来预防治疗策略的研究进展，对华法林相关GIB的危险因素、患者的临床治疗转归、内镜下特征及预防、后续治疗策略进行论述。 华法林相关出血危险因素 及临床特点、内镜下特征 不同治疗人群服用华法林导致的相关出血发生率不同，除了抗凝强度外，还与初始用药或长期抗凝以及是否监测凝血功能有关。此外，既往出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药情况（尤其是抗血小板药物）等均是出血危险因素。临床有多种方法评估出血风险，譬如HAS-BLED评分系统用于心房颤动患者，评分在0~2分者属于低出血风险，≥3分时提示高出血风险。Nekkanti等随访了一家心脏中心235例服用华法林的患者，61例出现了华法林相关的出血，其中最常见的出血部位是胃肠道（37.69%）。经卡方检验分析，女性患者、住院时间较长、合并服用阿司匹林或氯吡格雷等药物及存在吸烟、长期酒精摄入和高血压等情况是华法林相关出血的预测因素。华法林抗凝过度，即国际标准化比值（international normalized ratio，INR）>3.5与较差的临床预后有关。一项关于267例华法林抗凝过度的患者资料显示，9.4%（25例）患者在住院期间因颅内出血、上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）及咯血而死亡。患者在院内死亡或出现主要并发症（包括颅内出血、输注悬浮红细胞≥4个单位、需要外科干预止血）与患者本身疾病之间无明显关联。多元分析提示O型血、颅内出血、输注悬浮红细胞≥4个单位以及输注新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma, FFP）是患者院内死亡的独立危险因素；低血红蛋白浓度、肺动脉高压是主要并发症发生的独立危险因素。 Peloquin等发现，对于伴有黑便及贫血症状的GIB且INR>3.5（3.5~17.1，平均5.5）患者，首次行胃镜、结肠镜检查时18%(19例)可检出活动性出血，25%（26例）患者需要内镜下治疗；入院时INR达7.5的患者中，内镜下检出明确出血病灶的概率降至20%；多元logistic回归分析提示，合并使用抗血小板药物（OR=2.59，95%CI：1.13~5.94）、入院12 h内行胃镜检查（OR=3.71, 95%CI 1.05~13.08）以及INR水平（OR=0.79，95%CI： 0.64~0.98）是能够发现出血病灶的独立预测因素。该研究也发现内镜检出时是否发现明确出血病灶与患者将来因GIB再次住院之间并无相关性，并且INR升高与内镜下是否能够明确出血病灶或是否需要内镜下治疗并不一致；合并应用抗血小板药物的患者入院12 h在内镜下发现明确出血病灶的比例升高。Rubin等比较了INR>4.0（55例）与INR在2.0~3.9（43例）的华法林相关UGIB患者的内镜下特征、临床资料及结局，发现这两组患者在住院时间、输血量、需要外科干预次数以及住院期间死亡率上无明显差异（P>0.05）。Irwin等将服用华法林致INR>3.0的患者与入院时未使用华法林的非静脉曲张UGIB患者进行比较，发现这两类患者需要输血的比例无区别，而前者需要外科手术干预的比例较低(2%比5%)，入院30 d内病死率较低（6.25% vs. 15.5%，OR=0.36，P=0.028）。另一组研究比较了华法林相关UGIB患者（抗凝组，111例）与未服用抗凝药物的UGIB患者（未抗凝组，604例）的资料，发现消化性溃疡是两组患者最常见的出血病因，但其在抗凝组中的比例稍低（45.0% vs. 59.4%，P<0.05)；抗凝组找不到明确出血病灶的比例高达29.7%（29.7% vs.="">P<0.001)；抗凝组中合并应用非甾体类抗炎药（non-steroid anti-inflammatory="" drug，nsaids）的患者发生消化性溃疡的比例达74.3%="">），而未服用NSAIDs药物的患者经过上、下消化道内镜检查仍未发现明确病灶的比例达40.8% （32/76）；对抗凝组中23例有活动性出血或内镜下见到裸露血管的患者进行了内镜下止血。在内镜下活动性出血患者中，除1例大出血患者外，其余均于内镜下成功止血，均未出现并发症，对7例再出血患者再次进行了内镜下止血治疗，其中6例由于持续性或反复出血进行手术治疗，与未抗凝组接受手术治疗比例的差异无统计学意义（5.4% vs. 3.8%，P=0.451）；两组病死率的差异亦无统计学意义（3.6% vs. 3.3%，P=0.876）。 上述研究提示，服用华法林的患者若存在GIB病史、合并基础疾病、同时使用抗血小板药物时，华法林相关出血风险会增加。在华法林所致UGIB病例中，内镜下发现消化性溃疡的比例相对非华法林所致UGIB的比例低，而同时服用华法林和NSAIDs患者的消化性溃疡比例明显升高，随着INR值的升高，患者出现凝血功能障碍，消化道黏膜易出现自发性出血、渗血，考虑与这类患者内镜下找不到明确出血病灶有关。总体来看，华法林所致GIB患者外科手术比例、病死率并不高于非华法林所致GIB。 华法林相关GIB的预防和治疗策略 降低华法林相关GIB的发生风险可采取如下预防措施：在抗凝治疗前可考虑对有GIB风险的患者进行胃镜、结肠镜检查具体评估出血风险；抗凝治疗前根除幽门螺杆菌，但尚缺乏有力的证据支持；按时服药且药物剂量要适当；及早发现可控或不可控的出血危险因素有助于减少严重、甚至致命的GIB事件。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）能够抑制胃酸分泌，促进损伤的胃黏膜愈合，并防止损伤复发，从作用机制上认为这类药物能够预防华法林相关的UGIB，但目前指南共识中尚未推荐华法林和PPIs合用。近期研究发现，服用华法林时未合用PPIs的患者中，每年因UGIB而住院的比例为119/10 000，而合用PPIs的患者住院风险下降了24%（校正HR=0.76，95%CI：0.63~0.91），但两者在降低消化道其他部位出血或非GIB住院风险上无区别（HR=1.07, 95%CI：0.94~1.22；HR=0.98，95%CI：0.84~1.15）；在服用华法林同时使用抗血小板药物或NSAIDs的患者中，未合用PPIs者每年因UGIB住院的比例为283/10 000，合用PPIs治疗后因UGIB而住院的风险下降了45%（HR=0.55，95%CI：0.39~0.77）。与服用华法林而未使用抗血小板药物或NSAIDs患者相比，合用PPIs治疗对于服用华法林+抗血小板药物或NSAIDs的患者的保护作用更加明显，这提示合用PPI治疗使服用华法林同时使用抗血小板药物或NSAIDs的这部分患者获益更加明显。 华法林相关GIB的治疗除遵循GIB治疗原则外，首先需停用华法林，再根据病情严重程度应用维生素K、活性炭、透析、重组因子Ⅶa、凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate, PCC）、FFP等治疗；对于严重出血的患者，需应用含有4种凝血因子的PCC或者FFP及维生素K治疗，并及时行内镜下治疗，并且最好在INR<> 华法林相关GIB出血停止后 继续服用华法林时机 长期服用华法林抗凝的患者GIB发生率为5%~15%。对于这些有华法林治疗指征的GIB患者，出血停止后是否继续服用华法林及服用的时机需要权衡。一项研究纳入442例华法林相关GIB患者，根据GIB停止后是否恢复华法林治疗分为继续服用组（260例）和未继续服用组（182例），通过90 d的随访发现GIB停止后继续服用华法林可降低血栓形成风险（HR=0.05，95%CI：0.01~0.58）和死亡风险（HR=0.31，95%CI：0.15~0.62），且不增加GIB的复发风险（HR=1.32，95%CI：0.50~3.57）。因此认为这类患者恢复抗凝治疗后的获益超过了出血风险。Qureshi等的研究亦提示早期恢复华法林治疗可降低血栓栓塞发生率（HR=0.71，95%CI：0.54~0.93，P=0.01）及病死率（HR=0.67，95%CI：0.56~0.81，P<>HR=1.18，95%CI：0.94~1.10，P=0.47）；而对华法林中断7 d后继续服用与中断30 d后继续服用进行分层分析，结果显示前者不增加GIB风险（HR=1.18，95%CI：0.94~1.10，P=0.47），但能降低病死率（HR=0.67，95%CI：0.56~0.81，P<>）及血栓栓塞事件发生率（HR=0.71，95%CI：0.54~0.93，P=0.01）。Sengupta等的研究纳入了197例全身抗凝治疗相关的GIB患者（服用华法林者为145例，占74%），这些患者在出院时分为恢复抗凝治疗组（121例）和停止抗凝治疗组（76例），多元回归分析提示继续抗凝治疗能够降低90 d内血栓形成风险（HR=0.121，95%CI：0.006~0.812，P=0.03），并不增加90 d内再发GIB（HR=2.17，95%CI：0.861~6.67，P=0.10）和90 d内死亡风险（HR=0.632，95%CI：0.216~1.890，P=0.40）。Patel等观察了607例华法林相关下消化道出血住院患者，其中403例（66.4%）患者出院后继续服用华法林，该组患者的病死率并没有明显增加（HR=1.48，95%CI：0.84~2.78，P=0.18），分析显示这类患者出院后90 d、6个月内死亡与继续服用华法林无关，而与年龄及合并症有关。 Lee等将58例因心脏瓣膜病而服用华法林导致UGIB的患者，与58例因缺血性心脏病服用阿司匹林治疗导致UGIB的患者进行配对研究，将两组中GIB停止后均未继续服用华法林、阿司匹林的患者进行比较。结果显示，与阿司匹林组相比，华法林组的再出血发生率（7.0% vs. 0，P=0.03）、血栓栓塞发生率更高（16.7% vs. 2.4%，P<>），华法林组有4例再出血病例，其中1例是通过再次内镜检查发现；无症状患者中，35例停止继续华法林治疗的病例中有6例发生血栓栓塞事件，分别发生在住院后的21 d、27 d、28 d、31 d、58 d及75 d，而阿司匹林组中41例未继续服用阿司匹林，仅1例出现心肌梗死。因此，推荐在停止应用抗凝药物20 d内继续进行抗凝治疗，以预防血栓栓塞性事件发生，并建议在继续抗凝治疗前再次行内镜检查以发现隐性出血灶。Majeed等探讨了VKAs相关的UGIB停止后VKAs继续应用的时机，发现再次使用VKAs的患者血栓栓塞及死亡风险均降低（HR=0.19，95%CI：0.07~0.55；HR=0.61，95%CI：0.39~0.94），但再次发生GIB的风险增加（HR=2.5，95%CI：1.4~4.5）。综合统计分析模型显示，若在GIB停止1.0（0.2，3.4）周[M（P25，P75）]后使用VKAs，综合风险会下降，且该风险在GIB停止6周时降至最低。因而认为在VKAs相关消化道出血后再次使用VKAs的最佳时间是出血停止后3~6周，但需结合患者的病情及其意愿综合考虑。从上述研究来看，若患者有继续服用华法林的指征，在出血停止后应早期恢复华法林抗凝治疗，以减少血栓栓塞事件的发生及死亡风险，但恢复时机尚有待于更多的临床研究明确。 小结 华法林相关UGIB最常见的病因是消化性溃疡及食管、胃、十二指肠糜烂，而华法林相关下消化道出血最常见的病因是憩室伴出血。华法林相关UGIB的内镜下特征与非抗凝药物所致的非静脉曲张UGIB有所不同，这类患者合并应用NSAIDs类药物时发生消化性溃疡的比例更高。INR≥4.0的患者与INR2.0~3.9的患者的再出血风险无明显差别，且入院时INR水平并不能预测再出血风险。内镜下可进行注射、热探头及止血夹等止血操作。建议将INR纠正至1.5~2.5后进行内镜诊疗，这样可以提高止血的成功率，但即使INR轻中度增加，内镜下止血治疗也是有效的。对于较严重的出血患者，鉴于维生素K的代谢特点，补充维生素K 6~24 h后才能纠正INR水平，PCC治疗能够快速纠正INR异常，减少内镜下出血征象。GIB停止后要根据患者的病情及意愿，兼顾风险与获益，可考虑早期抗凝治疗，减少血栓栓塞事件的发生，为患者制定个体化的治疗方案。 本文来源：中华内科杂志, 2018,57(6) : 469-472. |
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