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胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，好发于泰国、中国和韩国等。在我国，胆管癌发病率>6/10万，按照WHO的标准，在我国已属于常见病。按照解剖部位可将胆管癌分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌，其中肝门部胆管癌最常见，约占50%。肝门部胆管癌由于其特殊的位置，诊断较为困难，治疗亦比较棘手，是临床诊治的难点。 一、肝门部胆管癌新的临床分期系统 肝门部胆管癌的常见分期分型系统包括Bismuth分型、美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)/TNM(tumor，node，metastasis)分期和美国斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)分型。Bismuth分型和MSKCC分型主要用于指导手术，无法判断预后。AJCC分期是基于术后TNM的分期，主要用于预测术后患者的预后。肝门部胆管癌患者多数就诊时已失去手术机会。如何能通过不依赖于手术的分期系统预测患者的预后具有重要的临床意义。近期，美国梅奥诊所的Chaiteerakij等综合了美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)活动状态评分、肿瘤大小与数目、血清CA19-9水平、血管侵犯、淋巴结转移、腹膜和远处转移等指标，提出了肝门部胆管癌新的分期方法。该分期系统将肝门部胆管癌分为4期：Ⅰ期，≤3 cm的单发病灶，且ECOG评分为0分、无血管受累；Ⅱ期，≤3 cm的单发病灶伴有以下任意1项，ECOG评分为1～2分或血管受累；Ⅲ期，ECOG评分为0～2分，伴以下任意1项，CA19-9≥1 000 U/mL、淋巴结转移、多发性病灶(如肝内转移)和>3 cm的单发病灶；Ⅳ期，腹膜转移或其他远处脏器转移或ECOG评分为3～4分。这种新型的分期方法同时考虑了患者体力状况和肿瘤特征，在初诊时、手术前就可以获得相关变量信息，并不依赖病理检查，4类分期方法对于患者的生存期有很好的区分能力，比现行TNM分期方法更佳，除了可以推测患者预后，还可以指导临床试验，是对现有分期分型系统的较好补充。这一分期系统近期还得到了一项荷兰多中心大样本回顾性研究的验证。当然该分期系统能否推广尚需要更多的临床研究验证。 二、肝门部胆管癌的内镜下诊断 经内镜逆行胰胆管造影术(encoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)下刷片和(或)X线下活组织检查是内镜下获取胆管癌病理标本的最常用方法，特异性较高，但敏感性欠佳。肝门部胆管癌ERCP下获取病理标本较为困难的原因包括：位置较高，操作困难；富含间质，肿瘤细胞比例较少；肿瘤形态以硬化型为主，主要沿胆管纵轴浸润等。 为克服取材较少的困难，近期一项日本的研究报道了一种新型有效的刷片装置，该装置前端是一个三叶草外观的金属刮环，下面连接一个7F外鞘，外鞘远侧有一侧孔，通过刮环刮取的组织和细胞可连同胆汁一起通过侧孔被注射器吸引出来，这种工具可以明显地提高肿瘤细胞获取的成功率，从而提高胆管癌诊断的敏感性，同时该装置自带导丝引导，操作比较方便。 荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)是用荧光标记的DNA探针检测细胞染色体和基因异常的技术。肿瘤细胞一般伴随染色体和特定基因的异常改变，如缺失、扩增、重排等。2004年美国梅奥诊所首次报道了针对膀胱癌的FISH试剂盒可用于胆管恶性狭窄的辅助诊断，联合刷片可提高诊断的敏感性。此后该中心进行了长达10余年的研究，并于2015年开发了新的针对胆胰管恶性肿瘤的FISH试剂盒(PB-FISH)，可进一步提高胆管癌诊断的敏感性。由于FISH试剂盒较贵，性价比不高，且PB-FISH尚未被美国食品药品管理局批准，目前还无法普遍应用。 经口胆道镜的发展使胆道肿瘤的诊断进入了直视化时代，特别是近期在国内刚上市的SpyGlass DS成像系统更为清晰，操作更加简便，可进一步提高肝门部胆管癌的诊断准确率。此外激光共聚焦内镜、超声内镜下的细针穿刺活组织检查、管腔内超声、窄带光成像＋放大内镜等亦是肝门部胆管癌内镜下诊断的重要补充工具，综合运用上述方法可进一步提高肝门部胆管癌内镜下诊断的准确性。 三、肝门部胆管癌的 外科治疗和术前减黄方式 外科手术是目前唯一可根治肝门部胆管癌的治疗手段，主要分为传统的手术根治治疗和新辅助放射化学治疗联合肝移植，后者在美国等西方国家应用较多。关于根治性手术与肝移植孰优孰劣，东西方一直存有争议。近年，来自美国和日本的部分学者达成了共识：在没有原发性硬化性胆管炎的情况下，切除受累的肝内外胆管和同侧的肝脏对于合适的患者是标准治疗；肝移植联合新辅助放射化学治疗对于局部不能切除的肝门部胆管癌及合并原发性硬化性胆管炎的患者是标准治疗。尽管如此，近期美国一项多中心回顾性研究显示对于符合移植标准的肝门部胆管癌患者，即使剔除原发性硬化性胆管炎相关胆管癌患者后，新辅助放射化学治疗联合肝移植仍可能要优于根治性手术。肝移植需要等待肝源、费用较高、需要放射化学治疗、入选标准严格，缺点也较为明显，关于两者孰优孰劣还需前瞻性大样本研究进一步证实。同时，关于应选择根治性手术还是肝移植，还需要结合医院的综合实力和患者的情况进行选择。 关于肝门部胆管癌术前是否需要行胆道引流减黄尚无定论，但以下情况如伴有黄疸行术前减黄无明显争议：伴有胆管炎，高胆红素血症导致的营养不良和肝肾功能不全，拟行门静脉栓塞治疗和拟行术前抗肿瘤治疗。关于减黄的方式争议较大，近期日本名古屋大学发表的一项大样本回顾性研究比较了经皮经肝穿刺胆管引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)与内镜下鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)的长期效果。该研究发现经ENBD组5年存活率更高，种植转移率更低，通过倾向性评分法消除基线不齐后仍可得到相似的结果，因此推荐首选ENBD进行引流，ENBD失败的患者则可尝试PTBD引流。 四、肝门部胆管癌的放射化学治疗、 分子靶向治疗和免疫治疗 自从2012年的ABC-02试验在新英格兰医学杂志发表后，吉西他滨和顺铂联用成为晚期胆管癌的一线化学治疗方案，但仅能将中位生存时间延长至11.7个月，且亚组分析显示肝内胆管癌和胆囊癌获益明显，而肝门部胆管癌获益不够显著，这可能与该研究肝门部胆管癌的入组例数少有关，同时胆管癌尚无明确的二线化学治疗和分子靶向治疗药物。单独放射治疗对于肝门部胆管癌治疗效果不佳，尚未证实可以明显提高生存期，目前多用于肝移植前的新辅助治疗，或与化学治疗联合使用于根治术后切缘阳性或有淋巴结转移患者的辅助治疗。 随着基因测序技术的发展，胆管癌的一些高频分子事件包括FGFR2融合基因、IDH突变等陆续被发现，但主要发生在肝内胆管癌。文献报道11%～14%的肝内胆管癌患者有FGFR2融合基因形成，可能会导致FGFR促癌通路自我激活，促进肿瘤的发生、生长和转移等。目前，有Ⅱ期临床试验评估FGFR的抑制剂BGJ398治疗FGFR2融合基因阳性的肝内胆管癌，中期的分析显示具有很好的效果，疾病控制率可达到82%。但是多项研究显示肝门部和远端胆管癌FGFR2融合基因的发生率极低。IDH1和IDH2突变是近年来发现的另外一个肝内胆管癌的高频分子事件(发生率为23%～28%)，目前针对IDH1/IDH2的小分子抑制剂也已进入临床试验，但同样IDH突变在肝门部和远端胆管癌中较少见(0～7%)。一定比例的肝门部胆管癌患者有P53和KRAS突变，但目前尚无有效靶向P53和KRAS的药物。总体而言，肝门部胆管癌目前发现的有意义的药物靶点较少，靶向治疗仍需进一步探索。肝门部胆管癌的一个特点是富含间质成分，其中包括较多肿瘤相关的成纤维细胞，这是其对很多药物不敏感的一个重要原因，通过抑制这些肿瘤相关的成纤维细胞可能会是一个较好的治疗方向。近年来肿瘤的免疫治疗突飞猛进，针对免疫检查调节蛋白PD-L1/PD-1的治疗已在多种肿瘤中获得成功，包括消化道肿瘤(胃癌、肝癌等)。相信针对肝门部胆管癌的免疫治疗研究将为其药物治疗带来突破。 五、肝门部胆管癌的内镜下治疗 内镜下治疗主要用于无法手术患者，起到姑息性治疗的目的。肝门部胆管癌容易发生梗阻性黄疸和急性胆管炎，传统治疗上多通过ERCP或PTBD解决梗阻，减轻黄疸，改善患者的生命质量。近年来逐渐成熟的超声内镜引导下的胆道引流为肝门部胆管癌患者减黄提供了新的策略，由于成功率较高，并发症发生率尚可接受，对于ERCP失败的患者是一种有效和安全的选择，但这项技术对于操作者要求较高，需要同时掌握ERCP和介入性超声内镜技术。目前，关于ERCP失败的患者是先行超声内镜引导下的胆道引流还是PTBD尚无定论，需要进一步研究。 其他一些内镜下治疗方法如光动力治疗和射频消融治疗在肝门部胆管癌局部治疗方面显示出一定的实用性。光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)通过静脉注射光敏剂，其可在肿瘤细胞中选择性聚积，通过ERCP用特定波长的光照可激活肿瘤部位的光敏剂，释放具有细胞毒性的活性氧，可对邻近的肿瘤细胞造成破坏，从而达到局部控制肿瘤的作用。有研究发现PDT单独使用可以延缓肿瘤生长，与金属支架联合使用能明显提高支架的通畅性，延长生存时间，与化学治疗药物联用可优于单用化学治疗药物。同时还有研究显示对于拟行肝移植的肝门部胆管癌患者，行PDT可以辅助局部治疗，减少等待肝源过程中疾病进展的概率。近年来随着胆道镜的发展，有学者开始从胆道镜下行PDT并可以在胆道镜下观察治疗效果，使得PDT的治疗更加精准。目前总体看来，PDT作为不可切除肝门部胆管癌的局部治疗是有效且安全可行的，但对于是否可用于术后复发的患者，以及是否可作为新辅助治疗尚需要进一步研究。此外，光敏剂的性能在很大程度上决定了PDT的治疗效果和不良作用，期待研制出穿透力更深、选择性更强的光敏剂。 射频消融(radio frequency ablation)可以产生热损伤，导致细胞凝固性坏死，在原发性肝癌等肿瘤的治疗中已有较成熟的应用，近年来有学者尝试内镜下的射频消融治疗胆管癌。有研究显示射频消融可以较好地控制局部肿瘤，在支架前行射频消融可提高支架置入的成功率，对于覆膜金属支架闭塞的患者行射频消融可使支架再通，在局部肿瘤控制上有可能取得与PDT相当的效果。但目前关于射频消融治疗胆管癌的研究较少，需要更大样本的前瞻性研究进一步证实。 六、展望 肝门部胆管癌早期诊断困难，手术根治率低，放射化学治疗不敏感，尚无有效的靶向药物，因而预后极差。随着对肿瘤液体活组织检查的深入研究、影像学的发展、内镜器械和技术的革新，将进一步提高肝门部胆管癌的早期诊断水平。同时，二代测序指导下的精准治疗、免疫治疗的研究将会发现新的治疗靶点。随着血管重建、精准肝切除等外科技术的发展，将进一步提升肝门部胆管癌的R0根治率，进而延长患者生存时间。欧美等发达国家胆管癌发病率较低，对胆管癌的研究投入较少，且美国等国家近年来肝内胆管癌发病率逐渐增高，相关研究重心更偏向肝内胆管癌。作为胆管癌的好发国家，我国应在胆管癌尤其是诊治较为困难的肝门部胆管癌研究领域积极投入，加强基础和临床研究，对于无法手术的患者应鼓励其加入各项临床试验，从而逐步提高肝门部胆管癌的诊治水平，在国际上发出中国的声音。 中华消化杂志, 2018,38(3) 作者：邹晓平 丁希伟 来源：消化科空间 |
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