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近年来，免疫检查点抑制剂让免疫治疗登上了肿瘤治疗的舞台，受到世界瞩目。今年更是开启了国内的肿瘤PD-1免疫治疗时代，实属难得。 简单来说，免疫检查点抑制剂就是利用人体自身的免疫系统，通过诱导、增强免疫应答，杀灭肿瘤细胞。以PD-1为代表的免疫治疗优势在于“广谱抗癌”、“疗效持久”及“低毒性”。 然而摆在肿瘤病友和临床医生面前的现实是：单药使用PD-1抗体缓解率仅在20%左右，再加上一部分患者的肿瘤情况不稳定，还是会有不少患者的肿瘤会继续长大。提高和维持长久疗效的一大方法即为：联合治疗。 其中，PD-1/PD-L1联合CTLA-4双免疫治疗正逐渐成为肿瘤治疗主流。有评论称，PD-1联合CTLA-4的双免疫治疗，是朝着癌症治疗的正确方向迈出的一步。 PD-1/PD-L1联合双免疫治疗的临床数据 （1）CheckMate-214：美国FDA批准O+Y用于晚期肾癌治疗 2018年4月17日，美国FDA批准PD-1药物Opdivo + CTLA-4药物Yervoy用于初治的中高危晚期肾细胞癌（RCC）患者，这是首款获批的联合免疫疗法。此次获批是是基于CheckMate-214的优秀数据。CheckMate-214一项入组了1096名之前未接受过治疗的中低风险晚期肾细胞癌患者的Ⅲ期临床研究，其中550名患者分配到PD-1联合CTLA-4治疗组；546名患者分配使用舒尼替尼组治疗。2018年3月21日，《The New England Journal of Medicine》杂志发表Checkmate-214最新研究结果，数据显示： 中位总生存期（OS）：PD-1联合CTLA-4治疗组尚未达到，舒尼替尼对照组的中位OS是26个月。 18个月的总生存率：PD-1联合CTLA-4治疗组是75%，舒尼替尼对照组是60%。 中位无进展生存期（PFS）：PD-1联合CTLA-4治疗组是11.6个月，舒尼替尼对照组是8.4个月。 客观应答率：PD-1联合CTLA-4治疗组是42%，舒尼替尼对照组是27%。 完全缓解率：PD-1联合CTLA-4治疗组是9%，舒尼替尼对照组是1%。 试验/对照总生存率比较 试验/对照组无进展生存期比较 从以上数据可以看到，免疫联合用药组是占据绝对优势。Opdivo+Yervoy又一次攻城略地，在晚期肾细胞癌的治疗上超过了目前的一线靶向用药舒尼替尼，也就是大家很熟悉的索坦。 （2）CheckMate-227：与化疗相比，Opdivo+Yervoy治疗可显著提高EGFR/ALK阴性且高TMB的非小细胞肺癌生存期 Ⅲ期研究CheckMate-227的初步结果显示对于高TMB、初诊为晚期非小细胞肺癌、未接受过系统治疗和无已知敏感EGFR和ALK突变的患者，与接受标准化疗相比，接受Opdivo联合Yervoy治疗可显著提高无进展生存期。 具体数据如下： Opdivo+Yervoy联合组对比化疗组：1年无进展生存率为42.6％ vs 13.2%，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月 vs 5.5个月；客观缓解率（ORR）为45.3％ vs 26.9％，治疗效果均优于化疗。 不论PD-L1表达水平如何，无论是鳞癌还是非鳞癌，在高肿瘤突变负荷的NSCLC患者中，与化疗相比，采用Opdivo+Yervoy一线治疗时，无进展生存期均显著较长。且耐受性良好，安全性与既往研究类似。 （3）PD-1+CTLA-4一线治疗转移性黑色素瘤生存率涨4倍、治疗脑转性黑色素瘤脑转消失17%、高危恶性黑色素瘤术后辅助治疗75%的患者3年不复发 A数据 著名的《JCO》杂志公布了PD-1+CTLA-4治疗晚期恶性黑色素瘤的随访近5年（55个月）的临床试验数据，94名患者纳入分析，3年生存率为63%，客观缓解率42%，中位生存时间尚未达到（远超3年）。PD-1+CTLA-4联合方案的出现，让生存率、生存期和有效率，均涨了3-4倍。更令人欣慰的是，在生存曲线上看，3-4年以后，曲线就出现了平台期，也就说大约一半左右的患者，有希望实现长期生存。 B数据 一项针对出现脑转移的黑素瘤患者的II期临床研究数据，入组的患者都是年龄超过18周岁，之前从未接受过免疫药物治疗。2014年11月4日至2017年4月21日，79名患者入组该临床研究。 A组：先使用PD-1联合CTLA-4治疗，三周一次，进行四次，之后使用PD-1单药治疗，2周一次。 B组：单用PD-1治疗。 临床结果显示：A组进行联合治疗的患者颅内肿瘤无进展生存期还未达到，6个月生存率78%，而B组单药治疗组患者的颅内肿瘤无进展生存期只有2.5个月，6个月生存率68%。 ▲A组和B组的颅内肿瘤无进展生存率 另外，PD-1+CTLA-4联合可以在黑色素瘤脑转移灶达到46%的治疗应答率，17%的脑转移灶完全消失了，当然副作用也是不小。 C数据 高危的三、四期恶性黑色素，即使手术完整切除，依然有70%患者将在5年内复发。如果用CTLA-4抗体做术后的巩固治疗，5年的复发率可以降低到60%；如果有PD-1抗体做术后的巩固治疗，5年复发率可以进一步降低到50%甚至更低。因此，就有研究者探索将PD-1+CTLA-4联合使用，做术后的巩固治疗，40名患者入组，3年的复发率只有25%，预计5年的复发率应该不会超过35%-40%。 （4）CheckMate-032：PD-1联合CTLA-4成小细胞肺癌治疗新选择 晚期小细胞肺癌（SCLC）在进行一线含铂化疗后，一般预后比较差，后续的治疗选择也比较少。近期，美国FDA批准Opdivo用于小细胞肺癌的三线治疗，而研究显示，O+Y组合有更好的治疗效果。 CheckMate032披露了Opdivo联合Yervoy对晚期小细胞肺癌的治疗数据。该研究的患者划分为2组，每组患者使用药物的计量如下： A组，Opdivo 3mg/kg，每2周一次。 B组，Opdivo 1mg/kg，Yervoy3mg/kg，每三周一次，连续注射4次。然后改为Opdivo 3mg/kg，每2周一次。 如上图所示，Opdivo联合Yervoy的客观反应率为25%，比单独Opdivo11%高出不少，另外Opdivo联合Yervoy组的中位总生存期为7.9个月、2年总生存期为30%、疾病控制率为49%，均优于Opdivo单药治疗组。 （5）PD-1联合CTLA-4治疗MSI-H/dMMR变异转移性结直肠癌患者临床获益 2018年3月10日，《Journal of Clinical Oncology》杂志发表Checkmate-142最新研究结果，对于之前接受过治疗的MSI-H/dMMR变异转移性结直肠癌患者，使用PD-1联合CTLA-4治疗，客观反应率为55%，超过12周的疾病控制率为80%，9个月的疾病无进展生存率为76%，总生存率为87%，一年的疾病无进展生存率为71%，总生存率为85%。PD-1与CTLA-4的联合治疗，为MSI-H/dMMR变异转移性结直肠癌患者提供了新的治疗选择。 （6）更多PD-1联合CTLA-4治疗肺癌、头颈鳞癌、肉瘤、肠癌，等均有良好数据，临床试验正在进行中，数据尚未公布，香港凯利医疗中心与大家一起期待好消息。 此外，一项临床Ⅱ期的随机实验显示，伊匹单抗联合Talimogene laherparepvec（T-VEC，一种溶瘤性免疫疗法）提高了单独使用伊匹单抗的患者的总体反应率（ORR），并在晚期黑色素瘤患者中显示出了其安全和有效性。 以上数据可以得知，PD-1联合CTLA-4双免疫治疗，强强联合，从团队和战术上双管齐下赢得这场抗癌战争的胜利。有效率可以从20%翻倍提升至40%以上。 使用免疫治疗前，应该怎么做？ 1）评估和检查 使用免疫检查点抑制剂前，需要完善基线检查。基线检查项目包括：血常规、肝肾功、电解质、胰功、凝血、心肌酶、BNP、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部CT、头部MRI。必要时还需要检查激素六项、ACTH等。 2）不良反应的早期管理 早期诊断及管理对于最小化威胁生命的并发症至关重要。在准备进行免疫治疗前，需要开展针对早期识别的患者教育，使患者及家属了解免疫不良反应谱，自查和及时到医院复查。 愿天下无癌，也愿更多肿瘤新药上市为肿瘤病人造福。 |
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