|
高剂量还是低剂量，你纠结过吗？ 来源 | 医学界内分泌频道
DPP-4抑制剂与二甲双胍联合， 高剂量还是低剂量二甲双胍？  降糖药物早期联合的治疗方案可助力血糖尽早达标，在延缓胰岛β细胞功能衰退的基础上防止糖尿病并发症的发生发展1,2。二甲双胍与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）作用机制互补，是临床常用的联合降糖方案， 许多研究已经证实该方案的有效性和安全性3,4,5。研究表明，与二甲双胍单药治疗相比，二者联合对于血糖结局具有更多的潜在获益6,7。 然而，在联合治疗时， DPP-4i与二甲双胍联合的疗效是否比高剂量的二甲双胍疗效具有临床意义的提高？DPP-4i与高剂量二甲双胍联合还是与低剂量二甲双胍联合具有更好的疗效/安全性平衡？不同剂量的联合在疗效和安全性上到底有无区别？不同剂量的联合在亚洲人群和非亚洲人群是否也存在差异？这些问题，源自于临床，需要循证医学的证据给临床以启示，指导临床医生的抉择。 近期，北京大学人民医院内分泌代谢科纪立农教授和蔡晓凌教授团队在《DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS》杂志发表的一篇Meta分析，给我们带来源自循证医学的答案。 联合方案降糖， 高剂量二甲双胍效果更佳 该研究在MEDLINE、Embase和Cochrane对照试验研究注册中心进行文献搜索，最终纳入11个随机双盲对照试验（RCT）进行Meta分析8。
研究主要终点为经二甲双胍单药治疗校正后， 比较高剂量二甲双胍（日剂量≥1500mg）与低剂量二甲双胍（日剂量≤1000mg）联合DPP-4i治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）的变化；次要终点为比较两种方案治疗后空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）和体重变化以及不良事件的风险。此外还评估了两种方案在亚洲人群和非亚洲人群中的疗效性和安全性8。
大多数受试对象为未经药物治疗的2型糖尿病患者，少数经药物治疗的受试对象在历经洗脱期后纳入试验8。 研究结果表明： · 经二甲双胍单药治疗校正后，在联合DPP-4i时，高剂量二甲双胍较低剂量二甲双胍显著降低HbA1c（0.32%） ，显著降低FPG（0.63mmol/L），显著降低PPG（0.99 mmol/L），同时高剂量组患者体重增加的情况更少； · 与亚洲人群相比，在白种人群中高剂量二甲双胍对降低HbA1c、FPG和PPG有更显著的改善作用8； · 在低血糖、胃肠道反应、严重不良反应的发生风险上，DPP-4i联合高剂量与低剂量二甲双胍治疗间并无显著差异8。 二甲双胍临床应用剂量的再思考
国内外指南推荐，二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础药物，如无禁忌证或不耐受，应一直保留在治疗方案中9,10。在血糖控制不佳时，应及时启动以二甲双胍为基础的联合降糖治疗9,10,11。
纪立农教授团队此项研究提示，二甲双胍联合DPP-4i不仅有确切的疗效性和安全性，而且高剂量二甲双胍联合DPP-4i能更好地改善血糖控制，体重增加更少，安全性好，为患者带来更多获益8。其中，中国人群相关研究显示，日剂量2000mg二甲双胍单药治疗的疗效与日剂量1000mg二甲双胍联合DPP-4i的疗效相当2。该研究发现在白色人种中高剂量二甲双胍联合DPP-4i与单独服用二甲双胍相比疗效更好，可能与亚洲人群胰岛素分泌缺陷相对更明显、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽水平下降更多等因素有关8。
因此，在联合降糖治疗时，二甲双胍的使用应遵循“小剂量起始，逐渐加量”的原则。在患者无禁忌证、能够耐受的情况下，可根据血糖监测，逐渐滴定二甲双胍至最佳有效剂量（2000mg/天）12。 作为常用的联合降糖方案，二甲双胍联合DPP-4i可安全有效低控制血糖。在该联合方案中，使用高剂量的二甲双胍（日剂量≥1500mg）能更好地改善血糖控制，更少影响体重，安全性好，提示足量二甲双胍与DPP-4i联用可使患者获益更多。
参考文献 1. DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapyin patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care, 2013, 36(Suppl2): S127-S138. 2. Phillips LS, Ratner RE, Buse JB, et al. We can change the natural historyof type 2 diabetes. Diabetes Care, 2014, 37: 2668-2676. 3. Rombopoulos G, Hatzikou M, Athanasiadis A, et al. Treatment Compliancewith Fixed-Dose Combination of Vildagliptin/Metformin in Patients with Type 2Diabetes Mellitus Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy: A 24-WeekObservational Study. Int J Endocrinol, 2015, 2015: 251485. 4. Ji LN, Pan CY, Lu JM, et al. Efficacyand safety of combination therapy with vildagliptin and metformin versusmetformin uptitration in Chinese patients with type 2 diabetes inadequatelycontrolled with metformin monotherapy: a randomized, open-label, prospectivestudy (VISION). Diabetes Obes Metab, 2016, 18(8): 775-82. 5. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, et al. 2-year efficacy and safety oflinagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetesinadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind,non-inferiority trial. Lancet, 2012, 380(9840): 475-83. 6. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, et al. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus:systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab, 2014, 16: 410-417. 7. Wu D, Li L, Liu C. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy inpatients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes Obes Metab,2014, 16:30-37. 8. Xiaoling Cai, Xueying Gao, Wenjia Yang, et al. Disparities in the Efficacyof Metformin in Combination with Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor as InitialTreatment Stratified by Dosage andEthnicity: A Meta-Analysis. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS, 2018,20(11): 1-19. 9. 贾伟平，陆菊明，纪立农，等.中国2型糖尿病防治指南（2017版）. 中华糖尿病杂志，2018,10(1): 4-67. 10. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2018.Diabetes Care, 2018, 41(suppl 1): S1-S159. 11. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTSAND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETESMANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract, 2018, 24(1):91-120. 12. 母义明, 纪立农, 宁光, 等. 二甲双胍临床应用专家共识(2016年版). 中国糖尿病杂志, 2016, 24(10):871-83.
|
|
|
