西格列汀联合二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病合并脂肪肝的疗效观察

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·论著·

西格列汀联合二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病合并脂肪肝的疗效观察

张薇 王晓光 焦凯

(唐都医院内分泌科， 陕西 西安 710038)

【摘要】目的 观察西格列汀联合二甲双胍对新诊断Ⅱ型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的临床疗效。 方法 将收治的新发Ⅱ型糖尿病合并脂肪肝患者36例随机分为两组，在生活方式干预治疗基础上，治疗组18例给予二甲双胍500 mg，3次/日口服，西格列汀100 mg，1次/日口服。对照组18例只给予二甲双胍500 mg，3次/日口服。两组均治疗16周后，根据体征、肝脏B超和各项生化指标判断两组患者的疗效，记录不良事件。结果 与对照组比较，治疗组肝酶、糖化血红蛋白、甘油三酯改善更明显(P<>P<>P>0.05)。结论 西格列汀联合二甲双胍可明显改善Ⅱ型糖尿病合并脂肪肝患者的糖死血红蛋白、甘油三酯等生化指标，脂肪肝临床治疗效果显著。

【关键词】西格列汀； 二甲双胍； Ⅱ型糖尿病； 非酒精性脂肪肝

国际糖尿病联盟最新数据显示，全世界现有3.82亿糖尿病患者，我国糖尿病的患病人数为9840万， 已成为全球糖尿病患者最多的国家[1]。在糖尿病患者当中，又以Ⅱ型糖尿病(T2DM)发病居多，同时T2DM合并非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的患病率正逐年升高，欧美国家脂肪肝的发病率已从20世纪80年代的10%上升到目前20%～ 50%，我国曾报道脂肪肝发病率为46%[2]。脂肪肝可导致肝细胞的解毒、代谢等功能不同程度降低，可引起肝纤维化，部分患者可演变为肝硬化或并发肝癌，现已经成为许多国家正面临的一个新的健康问题。T2DM和NAFLD互为因果，合并NAFLD的糖尿病患者血糖控制难度更大，更易进展为肝硬化[3]，因此，降糖的同时治疗脂肪肝尤其重要。对于NAFLD的治疗除了生活方式的干预外，尚无安全确定疗效的药物。NAFLD治疗指南提出，二甲双胍作为T2DM一线用药对NAFLD有一定疗效。最新研究发现，在NAFLD患者血清中有较高水平的二肽基肽酶(DPP-4)[4]，DPP-4抑制剂有可能成为治疗T2DM合并NAFLD的新靶点。本研究将对DPP-4抑制剂西格列汀联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD的疗效进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本文纳入本院2014年4月至2014年12月期间住院的新诊断T2DM并NAFLD患者36例，其中T2DM诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准；NAFLD诊断符合非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[5]。无严重的心脑肾疾病史及感染应激状态，既往未服用糖脂代谢类药物。按简单随机化方法将36例患者分成两组，对照组18例，男11例， 女7例，年龄(55±11)岁；治疗组18例，男10例， 女8例，年龄(55±10)岁，两组间性别年龄体重及血糖等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均采取日常饮食控制，改善生活方式及适当运动锻炼等基础治疗方法。对照组给予二甲双胍500 mg，口服3次/日；治疗组给予二甲双胍500 mg，口服3次/日，同时口服西格列汀100 mg， 1次/日。口服疗程均为16周。

1.3 观察指标 两组患者均在治疗前后测空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2hBG)，糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、谷氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、肝脏B超及体重指数(BMI)。16周疗程结束后，两组患者均复查治疗前所测项目并记录不良事件。

1.4 疗效判断标准 显效：治疗后AST，ALT，GGT恢复正常，超声形态学恢复正常；有效：患者临床症状及体征明显好转，AST，ALT，GGT等血清生化指标下降到治疗前的2/3，超声显示远场回声衰减好转；无效：患者临床症状无好转，未达到上述有效指标。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0 软件进行统计学分析，采用t检验和2检验，以P<>

2 结果

2.1 两组患者治疗前后检测比较 两组患者在治疗前后体重指数、血糖指标、生化指标比较，见表1和表2。

2.2 安全性评估 治疗期间，治疗组不良反应率11.1%(2/18)，包括腹痛1例，便秘1例；对照组不良反应率16.7%(3/18)，包括腹泻1例，腹痛1例及头痛1例，组间不良反应发生率差异异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者体重指数及血糖控制效果比较( ±s)

Table1 The effiacy of BMI and glucose control between the two groups

时间 nBMI(Kg/m2)FBG(mmol/L)2hBG(mmol/L)HbA1c(×10-2)对照组18 治疗前24.9±2.18.1.±2.212.5±2.18.5±3.8 治疗后23.8±1.7①6.4±1.9①8.4±1.9①7.2±1.6①治疗组18 治疗前26.1±2.37.6±2.112.3±2.49.1±3.1 治疗后24.7±1.5①5.8±2.5①8.1±1.5①6.1±2.3①②

注：与治疗前比较，①P<>P<>

表2 两组患者生化指标疗效比较±s)

Table2 The efficacy of biochemical signs between the two groups

时间 nAST(U/L)ALT(U/L)GGT(U/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)对照组18 治疗前38.9±15.241.1±15.252.3±5.85.3±1.82.8±1.9 治疗后33.5±7.3①36.9±10.845.6±4.8①4.4±0.9①2.1±1.2①治疗组18 治疗前38.6±12.444.1±14.553.4±6.15.4±2.12.6±1.2 治疗后28.2±7.6①②31.4±7.6①②33.9±5.4①②4.1±0.8②1.6±1.1①②

注：与治疗前比较，①P<>P<>

2.3 两组患者脂肪肝疗效比较 治疗组总有效率高于对照组(P<>

3 讨论

NAFLD是发病率很高的肝脏疾病，其组织学表现为脂肪沉积、肝小叶炎症以及肝细胞空泡变性。据报道至少3%患者会进展为肝硬化，由于其往往伴随肥胖、2型糖尿病的发生，近年来发病率不断增高[6]。NAFLD的治疗以生活方式干预为主，但是患者不容易坚持，二甲双胍单独用于T2DM合并NAFLD的疗效有限[7]。近年来多项研究证实，在肥胖和糖尿病早期应用肠促胰素有潜在的改善肝脏脂肪沉积的作用。在NAFLD患者发现血清中存在较高水平的DPP-4，而且应用DPP-4 抑制剂可以改善糖尿病合并NAFLD 患者肝功能以及肝纤维化程度[8]，这给脂肪肝患者的治疗带来了福音。

表3 两组患者脂肪肝疗效比较[n(×10-2)]

Table3 The efficacy of fatty liver between the two groups

组别n显效好转无效总有效率对照组182(11.1)4(22.2)12(66.7)6(33.3)治疗组188(44.4)8(44.4)2(11.1)16(88.9)①

注：与对照组比较，①P<>

肠促胰素包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，通过刺激胰岛素的产生和葡萄糖依赖性胰岛素分泌调节血糖平衡[9]。关于GLP-1改善脂肪肝的机制目前不是特别明确，一方面他们通过全面调节体内的代谢紊乱，解除糖毒性而改善胰岛素抵抗(IR)，从而逆转肝脏病理改变；另一方面由于这类药物是通过葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，临床低血糖发生率低，不增加体重，尤其GLP-1还可减轻体重，在一定程度上减轻了胰岛素抵抗，从而逆转脂肪肝病变。动物实验则在分子生物学层面进行了解析[10]，GLP-1可以调控肝细胞中的一系列细胞信号转导通路，尤其是通过激活cAMP活化的蛋白激酶(AMPK)通路抑制肝的脂肪生成[11-12]。

人体内GLP-1与GIP的生物半衰期仅1～1.5分钟，很快会被二肽基肽酶-4 (DPP-4)分解。西格列汀通过选择性抑制DPP-IV的活性，减少体内GLP-1降解，从而延长GLP-1的作用时间，促进胰岛素分泌，降低血糖，保护β细胞功能[13]。另有研究表明[14-15]，西格列汀除了能降低血糖，增加胰岛素分泌，还能改善IR，IR是T2DM合并NAFLD致病的关键因素[16]，同时西格列汀和二甲双胍均为胰岛素增敏剂，可以通过增加胰岛素敏感性改善血脂水平[17]，两者通过不同且互补的作用机制改善IR减少肝细胞内脂质沉积，既能有效降糖同时又能改善脂肪肝[18]。本研究提示西格列汀能减少脂质在肝细胞内沉积，且西格列汀对HbA1c和TG改善更明显，西格列汀不仅改善IR程度明显，而且具有更佳的血糖控制和脂代谢紊乱改善优势[19]。说明西格列汀不增加体重安全性问题。西格列汀与对照组不良反应发生率的差异无统计学意义，说明两药联用不会增加低血糖风险[20]。

4 结论

两组患者通过良好控制血糖及改善血脂异常，均可使脂肪肝好转，但西格列汀组有更突出的效果，其显效、好转及总有效率与对照组比较差别均有统计学意义，说明在同等水平降低血糖以外，西格列汀组还可以减轻胰岛素抵抗，具有良好改善NAFLD的作用。因此，西格列汀联合二甲双胍是一种优化、安全有效的T2DM合并NAFLD的治疗方案，可明显改善患者的糖化血红蛋白、甘油三酯等生化指标，对Ⅱ型糖尿病合并非酒精性脂肪肝具有较好的临床疗效。

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Clinical observation of the efficacy of sitagliptin combined with metformin on the treatment of type2 diabetes mellitus with non-alcoholic fatty liver

ZHANG Wei,WANG Xiaoguang,JIAO Kai

(Department of Endocrinology,Tangdu Hospital of The Fourth military Medical University, Xi′an 710038, China )

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy of sitagliptin combined with metformin on the treatment of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) accompanying non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Methods 36 patients with T2DM accompanying NAFLD were randomly divided into treatment group and control group.The treatment group was treated with metformin (500mg tid) plus sitagliptin (100mg qd), and the control group was treated with metformin (500mg tid) on the basis of lifestyle intervention therapy. After treatment for 16 weeks, the therapeutic effectiveness in two groups was analyzed. The synthetic judgement according to physical signs, B-altrasonic examination in liver and biochemical laboratory results, and adverse events were recorded.Results Compared with control group, the improvements of liver enzyme, glycocylated hemoglobin (HbA1c),trygliceride (TG) in treatment group were better than those in control group(P<0.05). as="" to="" the="" efficacy="" of="" fatty="" liver,="" the="" genenal="" efficiency="" of="" treatment="" group="" and="" control="" group="" was="" 83%="" and="" 29%="" of="">P<0.01). adverse="" events="" had="" no="" significant="" difference="" between="" the="" two="">P>0.05).Conclusion Sitagliptin combined with metformin is a new kind of safe and effective treatment for T2DM accompanying NAFLD.

【Key words】Sitagliptin； Metformin； Type2 diabetes mellitus； Non-alcoholic fatty liver disease

通讯作者：焦凯，博士生导师，电话：[phone]

【中图分类号】R 587.1

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.023

(收稿日期：2015-08-25；

修回日期：2016-07-18; 编辑： 张文秀)