降尿酸作用是苯溴马隆的3倍！这种痛风新药已进入临床试验阶段

目前，痛风降酸新药的研究大多以黄嘌呤氧化酶和肾尿酸转运体作为靶点，也取得了一定进展，尤其是对尿酸生成和排泄起双重作用的药物开发，更是将痛风降酸新药的研制推到了一个新高度，期望能有所突破。在未来，我们相信将会有更多安全有效的痛风新药出现，为广大痛风患者带来福音。

1、以肾小管尿酸转运体为靶点的降尿酸药物

在痛风的治疗中，促进尿酸排泄是一个重要的降尿酸方法。在全基因组关联研究中发现，肾分布有多个与尿酸转运相关的转运体，影响着肾尿酸的排泄，如我们熟知的URAT1（尿酸盐阴离子转运体）等。目前临床上常用的尿酸促排药非常有限，只有苯溴马隆、丙磺舒等少数几种。而且，苯溴马隆有引起暴发性肝炎的危险，已经从欧洲市场撤出，而丙磺舒则有抑制造血功能的严重不良反应。

来辛奴拉（RDEA594）是一种新的尿酸促排药，它能同时抑制URAT1和OTA4（有机阴离子转运体的一种，与肾小管和肠道的尿酸转运相关），从而促进尿酸在肾脏的排泄。临床试验表明，当来辛奴拉与抑制尿酸生成的药物联用时，几乎100%的受试者都实现了血尿酸水平的达标，而且未发现严重不良反应，只有恶心、腹泄等常见不良反应，安全性较好。该药2015年底已经FDA批准在美国上市，上市后的进一步用药相关信息尚未报道。

相对苯溴马隆这种传统URAT1抑制剂，RDEA3170可以看作是新一代的URAT1选择性抑制剂。它是在来辛奴拉的基础上进行结构优化而来，与来辛奴拉相比在痛风治疗方面有更大的潜力。研究发现，RDEA3170体外对URAT1转运尿酸的抑制作用是苯溴马隆的3倍，是丙磺舒的100倍！在日本痛风及高尿酸血症患者中进行的临床试验表明，RDEA3170给药剂量为2到12.5毫克每天，血尿酸水平平均降低超过60%。

2、以嘌呤代谢关键酶为靶点的降尿酸药物

黄嘌呤氧化酶是人体嘌呤分解代谢过程中的关键酶，能催化黄嘌呤和次黄嘌呤直接生成尿酸。目前用于临床治疗痛风的一线药物别嘌醇和非而司他就属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，它们具有较强的降尿酸作用，但都存在一定程度的不良反应，如皮疹和心血管系统损伤等，非布司他相对别嘌醇，显得更为安全和高效一些。

托匹司他是由日本富士药品株式会社研发的一种新的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其半抑制浓度比非布司他更低，对黄嘌呤氧化酶的活性抑制更高效，且使其酶活性不能完全恢复。另外，托匹司他几乎100%经过肝代谢和胆汁排泄，不会经过肾排泄，所以比非布司他（非布司他为双通道排泄药物，约有49%会通过肾排泄）更加适合肾功能不全的痛风患者。托匹司他已于2013年在日本获批上市，但目前仅在日本有售。

乌地辛是一种嘌呤核苷酸化酶抑制剂，与黄嘌呤氧化酶抑制剂相比，能更强地抑制尿酸前体的产生，有明显的降尿酸效果。尿酸前体我们可以将其理解为那些会代谢生成尿酸的嘌呤，黄嘌呤氧化酶可以将嘌呤酶解成尿酸，嘌呤核苷酸化酶则会直接促进嘌呤生成。当乌地辛与别嘌醇联用时，降酸效果更为显著。但是，当人体缺乏嘌呤核苷酸化酶时，会引起免疫性缺陷和自身免疫性疾病，所以安全性不是很理想。

3、黄嘌呤氧化酶和尿酸转运体双重抑制剂

黄嘌呤氧化酶在尿酸生成过程中起到关键作用，而尿酸转运体则与尿酸肾排泄过程中的尿酸重吸收环节相关，所以能对黄嘌呤氧化酶和尿酸转运体有双重作用的药物，不但阻断了尿酸的生成，还促进了尿酸排泄，而且药物的不良反应不会产生叠加，因此对痛风的治疗有深远的意义，但目前发现的此类药物非常少。

KUX-1151是第一个进入临床试验的具有对黄嘌呤氧化酶和尿酸转运体双重作用的药物，它作为一种新的高尿酸血症治疗药物，已在日本进行了临床试验研究，对其安全性和有效性进行临床评价，但相关的试验结果尚未报道。RLBN-1001是一种抗癌药物，但却能显著降低人血尿酸水平，也具有对黄嘌呤氧化酶和尿酸转运体的双重抑制作用，在美国已进入临床研究阶段，研究结果也还未报道。