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增殖型脑血管病(cerebral proliferative angiopathy，CPA)是一种罕见的脑血管病，病例特点是弥漫性增生的畸形血管内混杂正常脑实质。因CPA的临床表现、影像学表现、组织病理等方面均不同于典型脑动静脉畸形，近年来CPA渐被独立研究。CPA临床表现多样，患者可出现癫痫、头痛、缺血性神经功能障碍、颅内出血等症状。目前国内尚未见有关于CPA的血流动力学研究以及相关治疗策略的研究报道。本研究通过对2例经全脑血管造影(DSA)明确诊断的缺血型CPA病例进行回顾性分析，同时复习相关文献进一步探讨其血流动力学特点以及治疗方法等问题，以引起临床医生对这类特殊脑血管疾病的重视。
患者住院号9700××××，男性，6岁，江苏省人。
1. 现病史：患儿因“反复发作一过性头晕伴左上肢乏力1年余，加重1个月”于2015年11月就诊入住复旦大学附属华山医院(我院)神经外科。患儿症状因劳累或哭闹而诱发，休息后缓解，症状反复发作，且进行性加重。病程中无肢体抽搐或意识障碍发作，无黑矇晕厥，无视物模糊等症状。目前生活基本自理，睡眠良好，胃纳可，大小便正常，体重无明显下降。
2. 神经系统体格检查：入院时患儿一般情况良好，发育正常，营养状况良好，查体配合，对答切题；双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反应灵敏；无复视，吞咽良好，伸舌居中，双侧额纹、鼻唇沟对称，闭目良好；左侧屈肘、伸肘、屈腕、伸腕肌力4+级，左侧屈髋、伸髋、屈膝、伸膝肌力5-级，四肢肌张力正常，腱反射(+)，双侧Babinski征(-)、Hoffmann征(-)；躯体感觉、共济检查未见明显异常。
3. 实验室检查：①血常规示白细胞10.96×10^9/L(参考值：4.5-11.0×10^9/L)，红细胞4.79×10^12/L(参考值：4.0-5.9×10^12/L)，血红蛋白134g/L(参考值：120-160g/L)，血小板293×10^9/L(参考值：100-300×10^9/L)，中性粒细胞49.1% (参考值：45.0%-70.0%)；②空腹血糖：葡萄糖4.7mmol/L(参考值：3.9-5.8mmol/L)；③肾功能：肌酐37μmol/L(参考值：53-97μmol/L)；④肝功能：丙氨酸转氨酶13U/L(参考值：<38u><34u>mmol/L(参考值：99-109mmol/L)。
4. 辅助检查：心电图及胸部X线正位平片均正常。
5. 影像学检查：①头颅MRI平扫+增强(图1)：右侧额颞叶及胼胝体区弥散分布血管畸形网，病灶内见迂曲扩张毛细血管网；不同于典型脑动静脉畸形，该病灶畸形血管间混有正常脑实质。②头颅MRA及MRV(图1)：右侧额颞叶异常血管网及多支粗大供血动脉及引流静脉，右侧大脑中动脉M1段局部狭窄。③全脑血管造影术(DSA)显示右侧大脑半球弥漫性增殖性血管异常，病灶弥漫分布，供血动脉累及右侧大脑前动脉(ACA)、右侧大脑中动脉(MCA)，右侧大脑后动脉(PCA)；不同于典型脑动静脉畸形的血管造影表现，该病灶供血动脉及引流静脉间有扩张增生的异常毛细血管网联系，符合CPA的血管造影表现(图2)。④99mTcECD SPECT脑血流灌注检查(图3)提示右侧额顶叶血流灌注减低(伴有局部血流灌注缺损)。⑤头颅MR灌注(图4)提示右侧额叶、基底节区、颞叶、枕叶脑血容量(cerebral blood volume， CBV)、脑血流量(cerebral blood flow，CBF)较对侧明显增加，平均通过时间(mean transit time，MTT)及达峰时间(time to peak，TTP)较对侧略延长，在异常血管网密集的区域CBF、CBV的增加尤为明显。
利用t-ASL(区域动脉自旋标记)标记患儿脑内血流灌注情况：患儿右侧颈内动脉灌注区域可见局部血管畸形网内血流信号增高；右侧颈内动脉灌注区域可见局部血管畸形网内血流量及范围均较术前明显下降。术后随访右侧颈外动脉随血管融合术后脑灌注区域，其右侧额顶叶血流灌注信号明显增加(图5)。
6. 治疗：常规术前检查及准备后行右侧脑-硬脑膜-颞肌-血管融合术(encephalo-duro-myo-synangiosis，EDMS)，见图6。①术中全身麻醉插管后，平卧，头部左偏60°；②采用右侧扩大改良翼点+左侧冠状联合入路，自颞浅深筋膜间分离皮瓣，之后分离颞肌，最后形成右侧额颞骨窗+左侧额部骨窗，另保留上矢状窦处骨桥；③保护好脑膜中动脉，并以其为界扇形剪开硬膜，硬膜悬吊后剪开硬膜，剪开后即见皮质表面异常粗大迂曲血管；④将硬膜表面止血后向下翻转入骨窗外缘，颞肌及骨膜严格止血贴敷于脑表面；⑤回纳骨瓣并逐层缝合皮瓣。术后常规对症支持治疗，患儿围手术期内恢复良好，无并发症。
7. 术后随访：术后随访期间患儿恢复良好，未再有短暂性脑缺血(transient ischemic attack，TIA)症状发作，双上肢肌力基本对称。术后6个月复查，DSA显示双侧颈外动脉向颅内生长新生小血管，且来自颈外动脉的重建血流向颅内代偿良好，新生血管向颅内代偿良好的部位畸形血管网亦减少甚至消失(图7)。同时复查SPECT提示右侧额顶叶血流灌注较术前明显改善(图3)，而复查PWI显示局部畸形血管网范围及血流量均较术前明显下降(图5)。
患者住院号9103××××，女性，17岁，安徽省人。
1. 现病史：患者因“偶发一过性头痛、头晕1年余”于2016年1月就诊入我院。患者近1年来偶在疲乏时出现一过性头痛、头晕症状，休息后可缓解。患者平素体健，生活自理，睡眠良好，胃纳可，大小便正常。
2. 神经系统体格检查：入院时患者一般情况良好，发育正常，营养状况良好，查体配合，对答切题；双侧瞳孔等大等圆,直径3mm，对光反应灵敏；伸舌居中，吞咽反射良好；四肢肌力可、肌张力正常，腱反射(+)，双侧Babinski征(-)、Hoffmann征(-)。
3. 实验室检查：①血常规示白细胞计数6.66×10^9/L，红细胞计数4.78×10^12/L，血红蛋白151g/L，血小板计数：190×10^9/L；②空腹血糖示葡萄糖4.2mmol/L；③血电解质示钾3.9mmol/L，钠142mmol/L，氯化物102 mmol/L；③肾功能示肌酐63μmol/L；④肝功能示丙氨酸转氨酶50U/L，天冬氨酸转氨酶29U/L。
4. 影像学检查：①头颅CT平扫、头颅MRI平扫+增强显示右侧额颞叶弥漫分布异常血管网(图8)；②全脑血管造影术显示右侧额叶、颞叶弥漫性增殖性血管异常，符合CPA的血管造影表现(图8)；③99mTc-ECD SPECT脑血流灌注检查提示右侧额叶血流灌注减低(局部血流灌注缺损)，见图9；④头颅MR灌注(动脉自旋标记/ASL)提示右侧额叶局部病变组织内CBF较对侧明显增加(图9)。
5. 治疗：因患者症状轻，日常生活未受明显影响，患者要求保守治疗，故给予患者对症支持治疗并且门诊密切随访。在近9个月的随访过程中，患者症状未见再次发作。 
CPA是一种罕见的脑血管病，是指一类由多支供血动脉及引流静脉间产生广泛增生扩张的畸形毛细血管网，且病灶与脑实质相间分布的脑血管畸形。Lasjaunias等通过对49例脑血管畸形病例进行回顾性分析，发现其临床表现、血管造影特征、组织病理等方面均区别于典型的脑动静脉畸形，故将这类血管畸形进行单独分类研究，并称为CPA。近年来，国际上关于CPA病例的血流动力学特点评估和治疗方法探索的报道研究陆续发表(表1)，但国内目前暂时缺乏有关于CPA病例的研究及报道，从而造成临床上CPA易与脑动静脉畸形混淆而耽误此类患者诊治。
CPA的诊断主要依靠全脑DSA，而DSA作为脑血管疾病诊断的“金标准”，可以反映CPA与典型脑动静脉畸形的不同血流特征和病变基础。动静脉畸形血管造影的显像特点主要是由扩张的供血动脉与扭曲的引流静脉间相互缠绕而形成的团块结节样的血管畸形团，但其之间缺乏毛细血管网连接。然而，本研究2例CPA患者DSA的最显著特点却是供血动脉与引流静脉间弥漫性毛细血管网增生扩张畸形、同时病灶内混杂正常脑实质。
此外，CPA患者的临床表现也有不同(表2)，患者往往易表现出缺血型脑卒中症状、TIA以及其他缺血型神经功能障碍。然而，以颅内出血作为首发临床表现的CPA患者不多，但其再出血率可能要高于普通脑动静脉畸形。本研究的2例患者利用99mTc-ECD SPECT脑血流灌注检查均可以发现CPA患者受畸形血管的影响，其局部脑血流灌注明显减低。Kimiwada等和Fierstra等利用乙酰唑胺激发123I-IMPSPECT试验指出CPA患者病变区脑血管储备功能(CVR)亦受影响。这些都提示CPA局部存在脑缺血。典型脑动静脉畸形可因大量存在的动静脉通路产生盗血，瘘口附近血管因阻力下降而灌注压不足，进而周围脑组织可产生缺血。CPA和典型脑动静脉畸形在组织病理学上具有类似的特征，但CPA患者在血管造影上并不能发现明显的动静脉直接通路。有研究指出CPA存在大量微循环血流直接通路，亦可能因盗血产生缺血并进一步刺激畸形毛细血管床的增生。本研究2例CPA患者局部受影响脑组织即处于一种“低灌注状态”。
然而，不同于SPECT脑血流灌注检查，CPA在MR灌注成像PWI上可表现出CBF、CBV增加，MTT延长。两者成像原理不同，SPECT利用放射性同位素透过血脑屏障以评估血流对脑组织的灌注情况，而MR灌注成像PWI则对于血管床内的血流信号更为敏感。因CPA患者存在大量弥漫扩张的畸形血管网，故利用MR灌注成像可发现局部脑血流量反而增加。如图4所示，局部CBF增高的区域与畸形毛细血管网分布一致。典型脑动静脉畸形因动静脉之间缺乏毛细血管床而直接联通，故其平均通过时间MTT及达峰时间TTP缩短。但本研究的2例CPA患者因其发达的增生扩张毛细血管网，其病灶内平均通过时间MTT及达峰时间TTP较对侧延长，更接近于烟雾病的血流动力学特征。
结合本研究病例SPECT脑血流灌注检查和MR灌注成像的结果，CPA患者局部受影响脑组织处于一种“高流量低灌注”的状态。CPA与典型脑动静脉畸形诊断的鉴别诊断要点见表2。
目前对CPA患者的治疗尚无共识。Marks等报道对1例CPA患者行部分血管畸形介入栓塞治疗，因其脑脊液中血管内皮生长因子(VEGF)水平升高而同时应用贝伐单抗进行治疗，但长期随访显示患者缺血症状并未得到明显改善。因CPA出现颅内出血的风险并不高，故目前利用栓塞剂进行介入栓塞治疗，因其可致正常组织被栓塞而不被主张。既往的研究并没有指出CPA患者普遍存在的异常血管网增殖活动与低灌注缺血状态的因果关系，但本研究发现CPA患者的血流动力学特征更接近于烟雾病(moyamoya disease)，CPA可能因盗血等机制而产生局部脑缺血，同时又进一步刺激异常毛细血管网的增生。考虑增加局部皮质血流灌注可能改善患者症状及预后，即采用类似于治疗烟雾病的手术方式可能使CPA患者获益。Kono等此前报道采用脑-硬脑膜-动脉-血管融合术(encephaloduroarteriosynangiosis)，改善了CPA患者的神经功能。根据以往治疗烟雾病的经验，采用EDMS可使患者更大范围地利用来自颈外动脉的血供，获得更好的手术疗效，本研究采用EDMS治疗病例1患儿，术后随访过程中该患儿症状改善明显，未再有TIA症状发作；复查SPECT脑血流灌注提示右侧额顶叶血流灌注较术前明显改善，MR血流灌注示局部血管畸形网内血流量及范围均较术前明显下降；复查DSA显示颈外动脉ECA新生血管向颅内代偿良好，颈外动脉供血区域畸形血管明显减少。EDMS手术时间短风险相对较小，对儿童病例效果良好，针对于缺血明显的CPA患者是一种合理有效的治疗方式(表3)。 
中国临床神经科学杂志 2017年1月第25卷第1期
作者：复旦大学附属华山医院神经外科（李京润 高超 徐斌） 医学影像科（周茜 高心逸） 核医学科（刘兴党） |
