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由于昨天急中生智、妙手回春、神机妙算。。。不吹了不吹了，总之让博士满意得吃了一碗大面。我便不由自主得在他们面前嘚瑟了一番。结果博士轻蔑的看了我一眼，说要考考我。切，我是谁？区区一道小题能难倒我？ “什么是TCR-T？博士问道。“啥？”，“TCR-T是什么？”“哈哈，你确定不是在逗我？CAR-T不是TCR-T，TCR-T不是CAR-T，又想考我脑筋急转弯？没门！” “砰”— —的一声，我的脑袋又被按进了显示器。。。 TCR-T技术-个性化癌症治疗的“圣杯” 上次研究所长文梳理了CAR-T技术的前世今生，相信看过的小伙伴们一定印象深刻，如果熊猫博士告诉你，CAR-T技术还有一个孪生兄弟，未来在实体瘤上的应用也许能超越CAR-T技术，想到近期CAR-T上市标的的强势表现，广大的粉丝朋友们对于这项技术有没有关注的兴趣呢？ 下面就给大家隆重的介绍本文的主角，TCR-T技术。 一、TCR-T简介：国际巨头频频介入 2017年9月，国际巨头葛兰素史克（GSK）宣布与Adaptimmune Therapeutics启动合作，后者正是国际上研究TCR-T技术的国际领先公司。无独有偶，近期被Gilead（吉利德）收购的前沿细胞疗法新锐公司Kite Pharma也公布了其创新TCR-T细胞疗法的最新进展，在一项剂量递增的研究中，17名患有转移性实体瘤的患者在化疗后，接受了MHC II类限定（MHC class II restricted），针对MAGE A3的TCR-T疗法。其中，4名患者出现了缓解，1名转移性宫颈癌患者出现了完全缓解，并持续了29个月。此外，3名患者出现了肿瘤尺寸的缩小，他们体内的TCR-T细胞水平在治疗的一个月后也有显着上升。这3名患者里，一名患有尿路上皮癌的患者在治疗后的第19个月时还处于部分缓解中。最后，该研究中没有出现预料外的脱靶毒性，也没有出现和治疗相关的死亡事件。 二、TCR-T的技术特点：小改造的大不同 对CAR-T技术稍有了解的朋友应该知道，CAR-T技术是一种基于基因工程改造的T细胞，简单一点说，就是表面克隆了识别肿瘤细胞抗体的T细胞。作为CAR-T细胞的孪生兄弟，TCR-T细胞也是一类经过改造的T细胞，只不过改造方式略有不同而已。
简单的对比来说，CAR-T是一种“换头”技术。它把细胞表面本身带有的TCR的“头”直接换成一个特异性的抗体。这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。和CART这种大手笔的改动相比，TCR-T细胞受体可以说只是简单地“理了理发”，因而更加的精细。 TCR（T cell receptor）是T细胞表面特异性识别抗原的分子，为所有T细胞表面的特征性标志， TCR-T是表达有基因工程改造的TCR分子，够识别特定抗原的T细胞。 TCR-T技术的核心在于直接改造T 细胞的结合肿瘤抗原的“探头”-TCR。众所周知，肿瘤细胞是人体变异的细胞，表面的抗原基本都是人体自身抗原。人体产生的T细胞针对这些抗原的T细胞受体（TCR）的亲和力都比较低，从而无法识别和杀伤肿瘤。将人工设计的高亲和力TCR(或嵌合受体)通过转基因技术转给T淋巴细胞，加强了T 细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程，而且提高了T 淋巴细胞对于肿瘤细胞的亲和力，使得原来无肿瘤识别能力的 T 细胞在体外和体内有效地识别并杀伤肿瘤细胞。 三、TCR-T技术优势：治疗实体瘤效果更好的选择 CAR-T技术之所以能够在血液瘤产生近乎完美的治疗效果，究其根本在于血液瘤为单个悬浮在血液中的细胞，改造后具有靶向抗体的T细胞能迅速识别并杀伤。而对于实体瘤而言，肿瘤细胞表面的抗原往往同时出现在正常细胞与癌细胞中，没有特异性的肿瘤抗原，并且存在隔绝的生理位置和复杂的免疫抑制微环境，因而使用CAR-T细胞在实体瘤中可能会导致严重的副作用，CAR-T细胞也无法准确定位至肿瘤部位。 与CAR-T细胞相比，TCR可以识别肿瘤细胞内部的分子，TCR-T细胞通过基因工程改造可以大大提高对于肿瘤细胞的亲和力。并且由于其保留了TCR信号传导通路中的全部辅助分子，因此，在少量抗原刺激时，就可以发生完全激活，引起杀伤效应。 四、TCR-T技术现状与当前困难：艰难的寻找圣杯之路 TCR-T技术相对于CAR-T技术而言，要求更高的技术水平来突破高壁垒,从目前来看，TCR-T技术的研发处在一个困难但充满希望的道路上。
TCR-T细胞技术开发的难点包括：1、好的靶点的选择；2、寻找特异性的TCR；3、TCR最佳亲和力筛选；4、安全性评价；5、时间和成本的问题。其中靶点的选择又是这当中最重要的一环。这些问题成为TCR-T细胞疗法的壁垒，同时这些问题的解决成为评价TCR-T是否成功的关键点。 最后和大家说几句心里话，相信这几天的行情大家心里都不好受，包括我们在内，博士们也都在吃面。所以我们也希望能把文章写的幽默一些，而不是冰凉凉的研报。 有这么一句话，柳暗花明又一村，没有黑暗的衬托，何来光明之说。希望老铁们在未来的某一天，能够想起在这段灰暗的日子里，有我们这么一群幽默、阳光、热情、积极向上的博士们陪着你们共同度过。 愿思多金与你们同在！
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