【晨读】张静：正性肌力药物治疗时间简史

正性肌力药物治疗时间简史

张静教授   

阜外华中心血管病医院

河南省人民医院心脏中心CCU

中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会副主任委员，河南省医学会起搏与电生理学会副主任委员，河南省医师协会心血管内科分会副会长，河南省卒中学会心血管内科分会心脏重症专业委员会主任委员。《中华心力衰竭和心肌病杂志》《中华实用诊断与治疗》编委。主要研究方向心血管内科急危重症的诊断与救治。获河南省科学技术进步二等奖1项，河南省卫生厅科学技术进步一等奖1项、二等奖2项，发表论文多篇。主编著作2部 。

01

洋地黄类药物

张静教授首先阐述了正性肌力药物的定义，指出正性肌力药物是一类心脏有正性肌力作用(positive inotropic action)的药物，其主要作用机制为增强心肌收缩力, 提高心输出量。国内外心力衰竭治疗指南都指出正性肌力药物是心力衰竭药物治疗的重要部分部分，要根据患者的血流动力学状态，结合通过正性肌力药物作用机制加以选择。

紧接着，回顾了正性肌力药物发展的时间简史，从第一个洋地黄类药物地高辛到现在最新的钙离子增敏剂。正性肌力药物经历了漫长的发展过程。

（一）洋地黄类药物，Na +/K +-ATP酶抑制剂　即强心苷(cardiac glycosides)类正性肌力药，此类药物来源于植物，主要为洋地黄类, 包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K

主要通过抑制心肌细胞膜上的Na+ -K +-ATP酶, 使细胞内Na+浓度升高, K+浓度降低,Na+与Ca+2进行交换, 使细胞内Ca+2浓度升高而使心肌收缩力增强。在一般治疗剂量下, 并可抑制心脏传导系统，对迷走神经系统直接的兴奋作用，在急性心衰, 强心苷使心输出量少量增加并降低充盈压。在严重心力衰竭急性失代偿发作的患者, 强心苷可有效地防止急性失代偿复发。强心苷最适合用于有心房颤动伴有快速心室率并已知有心室扩大伴左心室收缩功能不全者，对于急性心衰, 通常选用速效制剂, 应用西地兰静脉给药,首剂可给0 .4～0 .8mg , 以20ml 25 %～50 %的葡萄糖溶液稀释后缓慢静脉注射。以后根据情况1～2h再注射半量。此类药物安全范围小, 治疗剂量接近中毒剂量的60 %, 因此用药期间要监测症状及血药浓度，主要中毒症状包括胃肠道反应, 中枢神经系统反应及各种心律失常。 对急性心肌梗死, 在急性期24h 内使用洋地黄可产生致死性心律失常,故不宜用洋地黄类药物。二尖瓣狭窄所致肺水肿洋地黄类药物无效。但后者如伴心房颤动快速心室率则可应用洋地黄类减慢心室率, 有利于缓解水肿。强心苷使用的禁忌证包括:心动过缓, Ⅱ度和Ⅲ度房室传导阻滞, 病态窦房结综合征, 颈动脉窦综合征, 预激综合征, 肥厚梗阻型心肌病, 低钾血症和高钙血症。

谈到此类药物的具体用药指征，张静教授指出，对于症状性HFrEF患者，NYHA Ⅱ-Ⅳ级，低于用了ACEI、β手提阻滞剂、ARB治疗，仍有症状的窦性心律患者可以考虑用地高辛治疗（Ⅱb，B）；对于NYHA Ⅳ级患者，除了治疗急性心衰外为减慢室率可以考虑对未用地高辛的患者，静脉推注洋地黄（Ⅱb，B）；对于NYHA Ⅰ- Ⅲ 级患者，尽管用了β受体阻滞剂，心室率仍较快或β受体阻滞剂不耐受有禁忌，应该考虑地高辛（Ⅱb，B）。同时张静教授还结合DIG研究结果（1991-1993），指出虽然此类药物有利于因心衰恶化导致的死亡和住院率的降低，但并不能降低心衰患者总的死亡率。

02

β受体激动剂

（二） β受体激动剂，该类药物通过兴奋心肌肾上腺素β受体, 使心肌腺苷酸环化酶活性增加, 腺苷酸环化酶使三磷腺苷(ATP)转变为环磷腺苷(cAMP), cAMP使肌浆网释放钙离子增加, 使细胞内钙离子量增加, 从而发挥正性肌力作用，代表药物为多巴胺和多巴酚丁胺、多巴胺。多巴胺在急性心衰中的使用是Ⅱa，C的推荐，其药理作用随剂量不同有所差别，发生正性肌力作用的同时，收缩外周血管，因此升高血压的作用明显，但同时也增加心肌耗氧量，个体差异大。在低浓度〔<5μg kg·min)〕时,="" 多巴胺仅作用于外周多巴胺受体,="" 直接和间接降低外周阻力,="" 改善肾脏血流和肾小球滤过率,="" 增加尿量和钠排出率,="" 并增强对利尿剂的反应。在高浓度〔="">10μg/(kg·min)〕时, 激活β肾上腺素受体, 直接和间接地增加心肌收缩力和心输出量。在多巴胺剂量>10μg/(kg·min)时, 作用于α肾上腺素受体, 使外周血管阻力增加, 这一作用对低血压患者可能有益, 但对有急性心力衰竭的患者可能有害, 因为有可能增加左室后负荷、肺动脉压和肺循环阻力。多巴胺小剂量静脉输注〔≤2～5μg/(kg·min)〕用于有低血压和低尿排出量的失代偿性心力衰竭, 可改善肾血流和尿量。因患者对多巴胺的反应个体差异大, 使用应由小剂量开始逐渐增量, 以不引起心率加快和血压升高为度

多巴酚丁胺在急性心衰中的使用同样也是Ⅱa，C级别的推荐，其发挥正性肌力作用的同时，对外周血管有轻度扩张作用，故升高血压的作用不明显。短期应用，改善外周灌注，缓解症状。但对重症患者连续静脉应用增加死亡率。多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物, 主要通过兴奋β1受体和β2受体产生剂量依赖性的正性肌力和变时作用, 并反射性地降低交感紧张从而降低血管阻力。在小剂量时, 多巴酚丁胺引起缓和的血管扩张, 导致后负荷下降而使每搏输出量增加

而大剂量多巴酚丁胺导致血管收缩。心力衰竭患者中, 多巴酚丁胺增加心输出量从而使肾血流量增多, 可以观察到利尿作用的改善。多巴酚丁胺用于增加心输出量通常从2～3μg/(kg·min)开始输注, 无需给予负荷量。然后根据症状, 利尿反应或血流动力学逐步调整输注速度其血流动力学效应是与剂量相关的, 可增加到20μg/(kg·min)，多巴酚丁胺滴注时间延长(24～48 h)可引起耐药性, 并使血流动力学效应部分丢失。使用多巴酚丁胺可增加房性或室性心律失常的发生，此作用具有剂量相关性。因此应用多巴酚丁胺时间不宜过长, 剂量不宜过大。

03

磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)

（三）磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)

其作用机制是降低磷酸二酯酶活性使细胞内cAMP降解受阻, cAMP浓度升高, 进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增高, 促进Ca通道膜蛋白磷酸化, Ca通道激活使Ca内流增加, 心肌收缩力增强。临床应用的代表药物有氨力农和米力农。 

血流动力学作用：

1、 通过减少cAMP降解而增加心肌细胞内cAMP，发挥正性肌力作用。

2、扩张外周动脉，降低外周血管阻力和左心室后负荷

3、扩张肺动脉，降低右心室后负荷。

常规剂量时改善血流动力学的效果： CI  ↑24%～42%、PCWP ↓24% ～33%、外周血管阻力 ↓24% ～33%增加心输出量，改善外周灌注，缓解临床症状，该效应呈剂量依赖性；基础血流动力学状况越差，改善越明显。

米力农，不通过β1受体途径，应用β受体阻滞剂的患者仍可发挥正性肌力作用，扩张血管，降低肺血管阻力和外周血管阻力，发挥良好的血流动力学作用，外周灌注得到改善，并且具有不明显增肌心肌耗氧量的优点。

但应该注意，对于慢性心力衰竭患者长期口服米力农，会导致死亡率的增加。

04

  钙离子增敏剂

（四）钙离子增敏剂的钙增敏作用为钙浓度依赖性,不影响舒张功能，不影响细胞内Ca2+浓度，不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常，不需要增加细胞内Ca2+转运能，不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活。

左西孟旦除了通过钙离子增敏作用发挥增强心肌收缩力作用外，还能够开放平滑肌K-ATP通道，扩张外周血管降低心脏前后负荷，扩张肺动脉，降低肺动脉压力，扩张冠脉，改善心肌供血，此外其还能够开放线粒体膜K-ATP通道，发挥保护心肌细胞的作用。

LIDO试验表明，左西孟旦血流动力学效应优于多巴酚丁胺

RUSSLAN研究左西孟旦治疗急性心肌梗死患者合并左心衰竭，可显著降低患者14天死亡率，且获益可持续180天。

SURVIVE研究表明：与多巴酚丁胺相比，左西孟旦有早期获益倾向，而远期效果与多巴酚丁胺无明显不同。

REVIVE-Ⅱ研究表明，与安慰剂相比，左西孟旦可明显改善失代偿心力衰竭患者的临床症状，但其引起低血压和心律失常较对照安慰剂组更多。

因此，2014年，来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，形成专家共识，推荐间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰患者。

 最后张静教授总结道：每类正性肌力药物都有自身的优点，但也都有其不良反应，目前除左西孟旦外，大多报道在改善症状和提高患者生活质量的同时会增加患者远期死亡率，所以寻找和研究新的正性肌力作用药物是今后努力的方向。