|
传统的方法，将正性肌力药物分为洋地黄类（主要包括地高辛及西地兰等）和非洋地黄类两大类，非洋地黄类又分为3类：①β受体激动剂，主要包括多巴胺（dopamine）和多巴酚丁胺（dobutamine)；②磷酸二酯酶抑制剂，主要包括米力农（milrinone）、氨力农(amrinone）、依诺昔酮(enoximone)等；③新型正性肌力药物钙增敏剂，如左西孟旦。B受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂作为传统的正性肌力药物，共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca*的浓度，从而提高心肌收缩力，短期使用可改善症状，但长期使用，则增加心肌氧耗量和心律失常的发生率，甚至导致病死率增加；而近几年研发的新型正性肌力药物钙增敏剂，在不改变心肌细胞内Ca*浓度的情况下，通过增加肌钙蛋白C与Ca*的敏感性来增加细胞收缩力，理论上不增加心律失常发生率和心肌耗氧量。近年来，越来越多的新型正性肌力药物不断出现，传统的分类方法已不能涵盖所有的药物，因此根据正性肌力药物作用于兴奋一收缩耦联的不同部位，将其分为：1）升高细胞内钙离子浓度的药物，比如洋地黄类药物、磷酸二酯酶抑制剂、β受体激动剂；2）促进内质网钙循环的药物，如RyR2和SERCA激动剂，硝酰基前体药物CXL-1020和CXL-1347.SERCA 激动剂istaroxime;3）作用于肌球蛋白的药物：包括钙增敏剂左西孟旦、肌球蛋白激动剂omecamtiv mecarbil。具体如表2所示。儿茶酚胺类药物通过与β-肾上腺素能受体结合，激活腺苷酸环化酶，催化三磷酸腺苷（ATP）生成环磷酸腺苷（cAMP），增加细胞内cAMP 水平，刺激Ca*从心肌细胞肌质网中释放，从而发挥正性肌力、正性变时作用。临床常用的药物包括多巴酚丁脏：名巴脏督上眼和大甲肾上腺素，由于此类药物的半衰期短，通常需要连续静脉输注给药，具体使用方法见表3。1.多巴酚丁胺（dobutamine）多巴酚丁胺是目前应用最多的正性肌力药物之一，自从Tuttle和Mills报道以来，该药在心衰中的应用已经有接近40年的历史18。多巴酚丁胺具有a、β受体激动的多重效应。通过激动心脏β受体，发挥正性肌力、正性变时的作用，直接增加心输出量。低剂量多巴酚丁胺可激活外周动脉β2，和a受体，引起血管扩张，降低后循环阻力而间接增加心输出量。因此，低剂量多巴酚丁胺（1-2ugkg/min）可扩张肾动脉而增加肾脏灌注。较高剂量（5-10ug/kg/min)通常可以发挥理想的正性肌力作用，维持组织灌注。多巴酚丁胶对急性心衰远期预后影响的临床研究较少，一项meta分析纳人了4个临床研究，结果显示多巴酚丁胺的应用对全因死亡率无明显影响”。但是该meta分析纳入的研究样本量比较小。CASINO 研究比较了左西孟旦、多巴酚丁胺与安慰剂对照组对NYHA IⅣ级的心衰患者预后影响，该研究计划纳入600例，但是由于研究结果明显的支持左西孟旦，在纳入299例时终止，结果显示，多巴酚丁胺组6个月死亡率明显高于安慰剂对照组。2.多巴胺（dopamine,DA）作为合成肾上腺素的前体物质，DA 既可以直接激动多巴胺受体也可以激动肾上腺素能受体，同时抑制去甲肾上腺素的再摄取，因此多巴胺随着剂量不同，具有不同的药理学作用。低剂量（≤2μgkg/min）多巴胺作用于肾动脉多巴胺受体，选择性地扩张肾动脉，增强肾脏灌注、增加尿量。一项meta 分析结果显示，在治方的第一个24小时内，低剂量的多巴胺明显增加尿量，对肌酐清除率及死亡率无明显影啊。DAD-HF研究显示，对于急性失代偿心衰患者（除外急性新发心衰患者，排除eGFR<30mlL/min/1.73m的患者），与大剂量呋塞米单用相比，联合使用低剂量多巴胺与低剂量呋塞米，两者对尿量、气短症状改善作用类似，但后者肾功能改善以及电解质紊乱发生更少。ROSE研究发现，对于合并肾功异常的（eGFR15-60ml/mim/1.73m）的急性心衰患者，在利尿剂的基础上加用低剂量多巴胺并未增加尿量、改善肾功能2。进一步分析ROSE研究发现，对于EF值减低的急性心衰患者，低剂量多巴胺可以增加尿量、改善症状。2013年AHA心衰指南推荐，对于单纯利尿剂效果不佳的急性心衰患者，在祥利尿剂治疗的基础上，可以考虑加用小剂量多巴胺，以改善利尿效果和更好地保护肾功能（Ⅱb类推荐）。另外，需要注意的是在临床应用过程中，如果加用低剂量多巴胺无效时，应尽早停用。中等剂量多巴胺（2-10μg！kg/min）可以促进去甲肾上腺素的释放，直接作用于心肌β受体而发挥正性肌力与正性变时效应，而该效应的发挥，依赖于心脏β受体密度，因此，对于慢性失代偿性心力衰竭患者，心脏β受体消耗，多巴胶的效果差。高剂量（10-20ue/kg/min）多巴胺，有接作用于周围血管及肺动脉的a受体而发挥血管收缩作用，升高血压，有发生靶器官缺血的风险，应用需谨慎。3.肾上腺素（epinephrine）与去甲肾上腺素（norepinephrine）肾上腺素与去甲肾上腺素用于收缩血管，因此通常将其归为血管收缩剂，但是两者均能兴奋心脏β受体，亦具有正性肌力、正性变时效应。2010年发表的一项多中心、随机对照研究，比较了去甲肾上腺素与多巴胺在休克患者中的应用，亚组分析发现，与多巴胺相比，去甲肾上腺素可以减少心源性休克患者出院后28天死亡率。肾上腺素和去甲肾上腺素的药理作用有所差异，前者有a和β受体双重激动效应，作用广泛而复杂，作用血管a受体，使周围血管收缩、阻力增高，增加舒张期动脉血压、维持冠脉血流，作用于心脏β受体增强心肌收缩力，加快心率，增加心输出量。而去甲肾上腺素对β受体激动作用稍弱，因此对心脏的兴奋作用较肾上腺素弱，心律失常发生率较少。因此去甲肾上腺素是心源性休克患者的首选用药。2011年发表的一项临床研究，比较了去甲肾上腺素和肾上腺素在非缺血性心源性休克患者中的优劣。该研究共纳入30例患者，随机分为多巴酚丁胺-去甲肾上腺素组和肾上腺素组，结果显示两组在维持血流动力学稳定方面效果类似，但是，肾上腺素组更易发生乳酸酸中毒、心律失常、胃肠道黏膜缺血等不良事件。因此2015年法国FICS成人心源性休克治疗管理专家建议：心源性休克应使用去甲肾上腺素来维持有效灌注压（强烈推荐）；肾上腺素可被用作多巴酚丁胺和去甲肾上腺素联合治疗的替代治疗，但它可增加心律失常、心动过速和和高乳酸血症的风险（弱推荐）。最新一项发表在JACC的研究显示，对于急性心肌梗死（AMI）后心源性休克的患者，肾上腺素可短暂改善心脏指数，但有明显的安全性问题，如难治性休克增加。同时，与去甲肾上腺素相比，肾上腺素还具有导致心率加快、酸中毒和乳酸血症的风险。因此，对于心源性休克（缺血、非缺血）的患者，首选去甲肾上腺素用以维持血流动力学稳定。在其他治疗措施（包括充分的液体复苏、其他血管活性药物应用）的基础上仍然存在严重低血压的心衰患者，可加用肾上腺素。关于儿茶酚胺类药物在AMI完全血运重建后心源性休克患者中应用问题，2017年ESC关于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）管理指南指出，多巴酚丁胺可作为首选的初始治疗药物，然而去甲肾上腺素在维持血压和安全性方面优于多巴胺。我国2015年STEMI管理指南对于AMI后心源性休克的治疗措施稍有差别，该指南指出静滴正性肌力药物有助于稳定AMI后心源性休克患者的血流动力学，首推多巴胺。小剂量多巴胺可增加肾血流量，严重低血压时采用中等剂量多巴胺，必要时同时静滴多巴酚丁胺，当大剂量多巴胺无效时静滴去甲肾上腺素。目前趋势是支持首选去甲肾上腺素者多于多巴胺。 磷酸二酯酶（PDE）同工酶在人体不同器官、不同组织（心肌、血管平滑肌、脂肪组织、血小板）中均被发现，而PDEⅢ与底物cAMP或cGMP的亲和力最强。磷酸二酯酶IⅢ抑制剂通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ活性，阻断cAMP降解，从而增加cAMP 水平，刺激Ca·释放，增加心肌收缩力；同时，血管平滑肌细胞cAMP增加使血管平滑肌舒张，血管扩张。与B-受体激动剂相比，PDEⅢ抑制剂在强心的同时并不增加心率和心肌耗氧，有利于缺血后心肌功能的族复，另外其正性肌力效应独立于肾上腺素能受体，避免因ß-受体下调导致个体敏感性下降，因此尤其适用于难治性心力衰竭、慢性心力衰竭急性失代偿期、长期应用儿茶酚胺类药物的患者，并且该药还可与β受体阻滞剂联用，着低心脏充盈压和肺血管阻力，特别适用于合并肺动脉高压患者的治疗。米力农（milrinone）是PDEⅢ抑制剂的代表药物，可以导致低血压、房性心律失常等不良反应。OPTIMECHF 研究，纳入了95I1 例急性失代偿性收缩性心衰患者，随机分为米力农组与安慰剂对照组，结果发现，两组的主要终点事件（60天心衰再人院率）无明显差异，但米力农组低血压及新发房性心律失常的比例增加，进一步亚组分析显示，米力农可以增加缺血性心衰患者的死亡率，改善非缺血性急性心衰患者预后。因此，磷酸二酯商Ⅲ抑制主要适用于非缺血性心衰患者。依诺昔酮(enoximone)是新型的咪唑酮类PDE IⅢ抑制剂。ESSENTIAL.研究是一项前瞻性随机、多中心、安慰剂对照临床研究，共纳入了1854例NYHA Ⅲ-ⅣV级的收缩性心衰患者，与心衰标准治疗相比，长期口服小剂量依诺昔酮组对全因死亡、心血管再人院率无明显影响。提示，依诸昔酮应用相对安全，但并不能改善临床结局。目前，尚无关于依诺昔酮对于急性心衰患者临床症状改善作用的研究。奥普力农（olprinone）在我国上市不久，适用于急性心衰以及心脏外科术后急性心功能不全的患者的治疗。该药与米力农相比，对PDE Ⅲ的亲和力更高，正性肌力以及血管打张效果更强。并且具有更强的扩张颈动脉和脑血管能力，可以改善脑血供更。左西孟丹(levosimendan)是近年来新研发的钙离子增敏剂。它具有多个作用靶点，一方面增加肌钙蛋白C（TnC）与Ca2+的亲和力，在不增加细胞内Ca2+浓度的情况下增强心肌收缩力，另一方面，激活血管平滑肌细胞K+-ATP离子通道，促进钾离子内流，使细胞膜超极化，从而抑制Ca2+内流，同时激活Na+-Ca2+交换体，促进Ca2+外流，减少细胞内钙浓度，引起血管平叠肌好张，降低外周血管张力”。另外，体外研究显示，左西孟旦在浓度较高（超过治疗推荐剂量）时，且有PDF.Ⅲ抑制活性，但是临床剂量较少显现。左西孟旦最早应用于临床治疗的有效性及安全性是通过LIDO研究证实。该研究是一项多中心、随机、双盲前瞻性对照研究，共纳入203例患者，结果显示，对于低心输出量的急性心衰患者，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可以更好的改善血流动力学指标、降低出院后180天死亡率。随后，开展了越来越多的大样本临床研究。SURVIVE研究纳入9个国家25个中心，共1327例急性失代偿心衰患者，随机分为多巴酚丁胺组与左西孟旦组，结果显示，两组之间在主要终点事件（180天全因死亡率）和次要终点事件（31天全因死亡率、出院后存活时间、气短症状改善、180天心血管死亡率）均无显著差异。REVIVE-Ⅱ研究纳入了600例急性失代偿心衰患者，结果显示，与安慰剂对照组相比，左西孟旦可以显著改善患者临床状态、缩短平均住院日、降低BNP水平，但是，左西孟旦使用组低血压、心律失常的发生率更高，出院后90天内死亡率两组之间差异无统计学意义。因此，指南对左西孟旦的推荐，仍然比较谨慎。2016年ESC指南推荐，对于β受体阻滞剂诱发的低灌注急性心衰患者，左西孟旦优于多巴酚丁胺。由于左西孟旦具有扩血管作用，因此对于SBP<85mmHg的患者，不宜使用。总而言之，非洋地黄类正性肌力药物，短期应用改善急性心力衰竭患者的血流动力学是肯定的，急性心力衰竭治疗目的或者目标是纠正紊乱的血流动力学，为后续治疗创造条件，从这个角度来看，非洋地黄类正性肌力药物短期应用治疗急性心力衰竭，特别是急性收缩性心力衰竭是合理的。其对生存的长期影响目前资料存在相互矛盾的地方，原因有多种，入选患者的病因分类、疾病状态、其他治疗措施的统一问题、出院后患者的管理方法问题等都会影响到试验结果。因此，对于试验结果判断必须结合入选患者的特点。同时，不同的药物对于不同病因、不同类型、不同病程，不同状态的急性心力衰竭的治疗作用是不一样的，后续的治疗及其疾病管理对试验结果亦有影响，目前尚缺乏这种细致的分类研究，大部分研究样本量较小，不能进行亚组分析，因此，其对急性心力衰竭预后的影响目前尚不能作出结论。洋地黄作为传统的正性肌力药物，在心衰中应用已200余年。该类药物包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K。主要通过抑制心肌细胞膜上的Na-K-ATP酶，使细胞内Na+浓度升高，K+浓度降低，促进Na +与Ca2+进行交换，使细胞内Ca2+浓度升高而增强心肌收缩力。也有研究显示，洋地黄类制剂可以抑制交感神经活性、降低肾素血管紧张素系统活性、增加迷走神经张力。该类药物是目前唯一一个长期应用不增加心衰患者死亡率的正性肌力药物。PROVED研究和DIG研究均显示，对于慢性收缩性心衰患者，在标准治疗的基础上加用地高辛，可以改善患者的症状、降低再入院率而不增加死亡率对于长期使用地高辛的患者，不宜轻易停用，可能导致心衰恶化。作为正性肌力药物，洋地黄类制剂具有许多明显的优势：迅速地改善血流动力学状态、可与其他血管活性药物同时使用、不激活神经内分泌因子，不影响肾功、不增加心率或降低血压，静脉制剂和口服制剂可以相互转换，尤其适用于低灌注型收缩性心衰患者，另外，尽管洋地黄制剂治疗剂量窗比较窄，但其血药浓度可以监测，并且已有研究证实，低血药浓度的地高辛（1ng/mL）能减少HFrEF/HFpEF患者的再人院率和死亡率，因此使用还是相对安全的。关于洋地黄类药物在慢性心力衰竭中的应用国际上争论较大，指南推荐强度均在Ⅲb或者Ⅱa类，适应证为心力衰竭正规治疗后仍然有心衰症状的患者。但是，这一适应证无论国际国内执行都不到位。国际上对于左室EF值小于35%、NYHA 2-3级的慢性心力衰竭患者，洋地黄使用率30%左右，国内缺乏确切数据，估计要高于国际水平。其实心功能2-3级属于轻度心力衰竭，症状不会很明显，但是EF值较低，因此，心脏大、EF值低（小于35%）的慢性心力衰竭长期应用洋地黄是合理的。洋地黄类药物在 AHF 的应用临床研究仍然比较缺乏。Nayvi S 等报道了30例缺血性心衰患者，血管再通治疗后存在正性肌力药物或IAP依赖，给予地高辛治疗后，其中20例患者心功能显著改善，并最终撤离IABP或静脉正性肌力药物。Ahmed等研究了急性失代偿心衰患者出院后在标准治疗基础上加用地高辛口服制剂，可以减少30天再入院率，不增加死亡率。对于慢性HFrEF心力衰竭急性失代偿发作的患者，洋地黄类药物应用是合理的，不仅可以改善症状，提高生活质量，还可以可有效地防止急性失代偿复发。急性心肌梗死24h内使用洋地黄可产生致死性心律失常，故不宜用洋地黄类药物。二尖瓣狭窄所致肺水肿洋地黄类药物无效。但后者如伴心房颤动伴快速心室率时则可应用洋地黄类药物减慢心室率，有利于缓解肺水肿。洋地黄类药物最适合用于有心房颤动伴有快速心室率并已知有心室扩大伴左心室收缩功能不全者。缺血、低钾、低镁血症均可增加洋地黄类药物的毒性。因此，应用此类药物之前，需先纠正上述状态。1.心脏肌球蛋白激动剂 Omecamtiv mecarbi（OM,CK-182745)是以心脏肌球蛋白作为治疗靶点的第一个用于临床研究的药物。其特异性地与心脏肌球蛋白S1结构域结合，通过变构效应，使肌动蛋白和肌球蛋白之间的弱结合变成强结合，激活心肌肌球蛋白ATP酶活性，从而提高能量利用率，增强肌球蛋白横桥的形成和持续的时间，增加左心室收缩期射血时间，收缩速度不变，不影响心肌耗氧量和细胞内Ca浓度。OM是一个作用靶点较为特异的正兴肌力药物，延长心肌细胞收缩时间，但以缩短舒张期相对时间为代价，有减少心肌血供的风险，由于有研究显示OM可以减慢心率，不缩短心脏舒张期绝对时间，并不影响冠脉血流量。I期临床研究共纳入34名健康志愿者，结果显示OM可以呈剂量和浓度依赖性增加心肌收缩力、短轴缩短率、每搏输出量而无严重不良反应。随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示，对于慢性稳定性收缩性心衰（HFrEF）患者，OM可以改善患者收缩功能。COSMIC-HF是一项多中心的随机对照研究，该研究纳入了13个国家87个中心的299例慢性稳定性收缩性心衰（HFrEF）患者，在标准治疗的基础上口服OM与安慰剂共20周，结果显示OM组可以改善左室收缩功能、缩小左室收缩末内径[58]。GALACTIC-HF研究（NCTO2678923）是一项正在开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，从2017年1月开始，预计2021年1月完成。该研究的主要对象为慢性收缩性心衰（HFEF）患者，在标准治疗的基础上加用OM或安慰剂，比较其对心血管死亡或心衰事件发生时间的影响。OM 在AHF 中应用的临床研究结果则似乎并不令人满意。AT0MIC-AHF 研究共纳入606 例急性射血分数减低的心衰患者，结果显示常规剂量的OM对患者气短症状改善并无益处，而在高剂量组可以改善气短症状，与安慰剂组相比，并不增加不良事件的发生孝”。因此，关于0M在急性心衰中的应用还需要进一步研究。2.SERCA 激动剂 istaroxime Istaroxime(曾被称为 PST2744),是一种以细胞膜 Na'-K ATP 酶为作用靶点的新型正性肌力药物，通过抑制心肌细胞膜Na-K ATP 酶的活性，增加细胞内Na浓度，间接激活钠钙交换体，增加细胞内游离Ca2+浓度，从而增强心肌收缩力，同时能够增强内质网SERCA2a的活性，加速舒张期细胞内游离Ca2+清除而改善心脏舒张功能， 因此，staroxime 具有增强心肌收缩和舒张功能的双重作用，是一种极富发展潜能的正性肌力药物。HORIZON-HF Ⅱ期临床研究，共纳入120例病情相对较轻的急性心衰患者住院患者（LVEF<35%，SBP介于90-15OmmHg之间，HR介于60-110bpm之间，未达到指南静脉正性肌力药物应用的适应证），与安慰剂对照组相比，istaroxime 显著降低了肺毛细血管压（PCWP）.减慢心率、升高血压、增加心脏指数、降低左室舒张末容积，而对神经体液的激活、肾功恶化、肌钙蛋白升高无明显影响.。目前，尚无关于islaroxime对症状改善、心血管事件影响的研究。3.硝酰前体药 硝酰（Nitroxyl,HNO）前体药，CXL-1020和CXL-1427。HNO是氮气分子的活性形式，对心血管系统具有多种效应。HNO通过cAMP非依施涂径，可ừ性的修饰兴奋-收缩耦联途径相关蛋白半胱氨酸残基，包括SERCA2a、受磷蛋白(phospholamban)和RyR2，增强细胞内钙循环，而不影响L型钙通道，不增加细胞内钙浓度[651，同时HNO修饰肌丝蛋白，增强其对Ca敏感性，因此 HNO增强心肌细胞收缩和改善舒张功能。HNO还能激活外周血管cGMP途径，发挥血管扩张效应7。CXL-1020是第一代HNO前体药，临床研究显示增加AHF患者每搏输出量和心脏指数而不影响心率、不增加心律失常发生率。CXL-1427（现亦称为BMS-986231）是第二代HNO前体药，IIa期临床研究显示，BMS-986231可以降低AHF患者的PCWP、肺动脉压和右房压，增加心输出量和心脏指数、降低外周血管阻力，改善AHF患者心脏收缩、舒张功能，而不增加心律失常、症状性低血压的发生率。4.其他 Urocortin(Ucn）是促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）家族成员，是一个包含40多个氨基酸的多肽类物质，新近发现的Ucn 同源物质包括 stresscopin(亦称Ucn IⅢ)和stresscopin相关肽（亦称Ucn IⅡ)。Ucn通过作用于促肾上腺皮质激素释放因子受体（CRFR1和CRFR2）发挥作用，其中CRFR2高表达于左心室、冠状动脉，激活后发挥正性肌力、正性变时及改善心脏舒张功能的作用，同时能扩张冠状动脉、增加心肌血流量，扩张外周动脉、降低心脏后负荷。Ucn IⅡ是CRFR2选择性激动剂。Uen IⅡ起效快、半衰期短（约15min）。在健康志愿者和慢性稳定性射血分数减低的心衰患者均中发现，输注Ucn Ⅱ可以增加心输出量和左室射血分数以及降低外周血管阻力、降低平均动脉压UNICORN是首个探索Ucn Ⅱ对AHF 影响的单中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究，共纳入43例AHF患者，随机分为安慰剂对照组和 Ucn ⅡI干预组，结果显示，Uen Ⅱ增加心输出量、降低外周血管阻力而不影响心率变化，但却显著减低收缩压（平均降低16mmHg）而对肺动脉压和PCWP无显著影响。因此，Ucn Ⅱ在AHF中的应用、及其对患者症状、预后改善的效应需要进一步研究。人工合成 stresscopin 乙酸盐，JNJ-3958146，对CRFR 受体选择性更高，不影响动脉血压。GheorghiadeM等人研究了JNJ-39588146对慢性心衰的治疗作用，该研究纳人了62例射血分数减低的慢性心衰患者，随机分为干预组和安慰剂对照组，结果显示，静脉输注 IN-39588146显著增加心输出量，降低外周血管阻力，但是对心率、血压、PCWP等无明显影响。JNJ-39588146具有改善心脏收缩功能而不降低血压，因此INJ-39588146在AHF中的应用可能更具有前景。理想的正性肌力药物应具备以下几个特点：①改善血流动力学状态、改善心衰患者症状、体征，而不导致心率加快、血压降低、冠脉血流量减少及心脏耗氧量增加；②不激活神经内分泌系统，或者对已过度活化的神经内分泌状态有抑制作用；③与现有心衰治疗措施不冲突；④更为重要的是能改善远期预后。尽管近年来各种新型正性肌力药物不断涌现，仍然没有能满足上述所有条件的药物。目前正性肌力药物主要用于缓解心衰的症状、改善血流动力学状态，关于改善短期或长期预后的临床研究结果矛盾较大。综合目前的临床研究结果，主要存在以下几方面的原因：1.AHF异质性大初发急性心力衰竭与慢性心力衰竭急性失代偿，在病因、发病机制、预后方面具有明显差异；不同病因引起的心力衰竭发病机制、代偿机制、对药物治疗反应、预后亦存在明显差异；同一病因疾病发展不同阶段对治疗反应亦存在差异。首先，急性新发心力衰竭通常是结构正常或接近正常的心脏在遭受严重打击（比如大面积心肌梗死、重症心肌炎）的情况下，大量功能心肌细胞丢失或顿抑导致的心功能不全，此阶段主要措施在于促使心肌细胞功能恢复或修复，维持正常生命体征，给予充分的时间等待心肌细胞康复是治疗的关键，正性肌力药物的应用本质是维持生命体征，为损伤的心肌康复争取时间。当心肌损伤严重，正性肌力药物不足以维持生命体征时，机械辅助装置的应用是最有效的治疗方法，大面积心肌梗死最有效的治疗方法是及时重建冠其次，对于慢性心力衰竭急性失代偿，由于长期的心脏损伤与代偿，除心肌细胞丢失外，心肌细胞存在离子通道、收缩蛋白、结构蛋白等表达异常及能量代谢障碍，对正性肌力药物反应与初发急性心力衰竭是不同的。正性肌力药物更容易诱发心律失常。第三，不同病因导致的心衰，其临床特点、重构机制、预后差异大。缺血性心肌病患者心肌细胞多为局部丢失，重构过程为先瘢痕后瘢痕改造，同时启动心肌细胞肥大、胶原增生及成分改变，心脏扩大。扩张型心肌病，暴发性心肌炎等等多数是心肌细胞弥漫性丢失，其代偿机制与重建机制与缺血性心肌病明显不同，尽管这三种疾病的心脏基本特征均是扩张。暴发性心肌炎患者经积极有效抢救，心功能可以完全恢复，预后明显优于原发性扩张型心肌病及缺血性心肌病。因此，今后的临床研究应该针对特定病因、特定疾病阶段或特定疾病表型分类研究。目前关于急性心力衰竭病因、疾病发展阶段不同的针对治疗措施的研究甚少。2.AHF发病机制有待进一步研究完善 AHF存在许多病理生理学改变，包括心脏本身的代偿机制、全身代偿机制，如神经内分泌系统改变、细胞因子改变、免疫系统改变等，这些改变围绕生命目标值呈现复杂的网络调节机制，一些是过度代偿改变，另一些是代偿不足改变，传统的只要指标升高就抑制的单向治疗措施对于心力衰竭的治疗可能存在巨大的误差。多靶点的联合治疗与各个靶点之间、各信号通路之间相互平衡的调节，可能是今后的治疗方向。慢性心力衰竭同时抑制多条途径的成功治疗方案（β受体阻滞剂+RAS系统抑制剂+醛固酮受体拮抗剂（“金三角”）的联合使用），为急性心力衰竭的多靶点联合治疗提供了经验。新近应用缬沙坦/沙库巴曲，可同时抑制RAS系统和脑啡肽酶，其疗效明显优于两者单独使用。而且单用沙库巴曲甚至有害。上述证据充分提示心力衰竭网络化发病机制，多把点联合治方以及各种通路之间的平衡，是未来主要趋势。新近研发的正性肌力药物心脏肌球蛋白激动剂，是一个单靶点作用的药物，特异性的与心脏肌球蛋白结合，延长收缩时间，但是有导致心脏舒张时间缩短和影响心肌血液供应的缺点，如何通过其他治疗靶点克服上述缺点是一个极为有趣的问题。钙离子增敏剂左西孟旦，作用靶点较广，增强心肌收缩力的同时降低外周血管张力，有导致低血压的风险，而低血压是心衰神经内分泌激活的重要驱动因子，左西孟旦使用时需要关注的是能否同时与神经内分泌拮抗剂联合使用以克服低血压风险。3.评估疗效的方法学有待进一步完善 传统的评估方法是将AHF作为一个临床问题看待，如前所述AHF存在高度异质性，AHF其实是多个临床问题的集合，用一个方法评估多个不同的问题，出现不精确是必然的。目前对一个治疗措施效果评价主要是前瞻性、大样本、随机、双盲、对照的循证医学研究。试验设计时往往是在“标准”治疗的基础上加用试验药物和安尉剂，但是截至目前，并没有一种治疗方案是“标准”的，即缺乏被证明可以改善AHF患者预后的治疗方案，字际上并没有标准的治疗方案，因此在这一前提下，按照传统的试验方法设计，其结果差异巨大是可相而知的事情。另外，对于AHF患者，试图通过短期治疗以研究其长期结局，亦难以令人信服，因为长期治疗措施和疾病管理亦是影响结局的重要因素。因此，新的研究方法、评估体系有待建立。综上所述，对于AHF患者，非洋地黄类正性肌力药物应用时机是急性血流动力学障碍（包括严重肺淤血）、前向灌注不足；洋地黄应用时机是心脏大而且EF值小于35%、快速房颤者。对于慢性心衰患者，非洋地黄类正性肌力药物不宜应用，而洋地黄正性肌力药物可应用于心脏大而且EF值小于35%、快速房颤者。
|
