强心药物在心力衰竭治疗中的应用及地位

强心药物在心力衰竭治疗中的应用及地位

    随着对心力衰竭病理生理和治疗研究的进展,目前已确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则，致使针对心衰时心肌收缩力减弱的强心药物的地位在降低。但是，在某些特定情况下，强心药仍然是心衰治疗中不可或缺的重要手段。比如伴有快速心房颤动时应用洋地黄；伴有严重低心排时应用多巴胺或多巴酚丁胺等等；此外，强心药能明显改善症状、提高生活质量。

    1  洋地黄

    洋地黄治疗心力衰竭的历史已逾200年，是心力衰竭治疗中最常用的药物。

    洋地黄能选择性的抑制心肌细胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，通过双相性Na⁺-Ca²⁺交换机制使Ca²⁺内流增多，从而增加细胞浆内Ca²⁺浓度，发挥正性肌力作用，从而增加心搏出量。心输出量增加后，左室舒张末压力降低，心肌耗氧因此减少；每搏量增加后，刺激颈动脉窦和主动脉弓压力感受器，致迷走神经兴奋性增强，从而使心率减慢；另外，每搏量增加后，肾脏灌注增加，从而抑制肾素释放。不仅如此，洋地黄的上述作用可能还与其与非心肌组织Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制有关。心衰时，颈动脉窦、主动脉弓压力感受器的反射敏感性降低，交感神经激活，血浆中去甲肾上腺素、肾素等浓度增加。洋地黄抑制压力感受器细胞膜及传入神经的Na⁺-K⁺-ATP酶，提高了其敏感性，又使中枢神经系统下达的交感兴奋性下降，因此迷走神经兴奋性增强；此外，通过抑制肾脏的Na⁺-K⁺-ATP酶，减少肾小管对Na⁺的重吸收，增加钠向肾远曲小管的释放，使肾脏分泌肾素减少。 因此，洋地黄对心力衰竭的作用并非只是正性肌力作用，而且还通过降低神经内分泌的活性而起作用。

    1.1  洋地黄在心力衰竭治疗中的地位

    虽然对洋地黄在心力衰竭治疗中的地位有争议，但其在符合适应征的患者中能明显改善症状这一作用不容质疑，尤其是伴有左心室内径明显扩大，心率增快的患者。   

    对地高辛评价影响较大的是1997年的DIG试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验。入组7788例，其中6800例EF<0.45的窦性心律患者（3397例用地高辛，3403利用安慰剂），两组均可同时用利尿剂及ACEI。另外988例EF>0.45患者（地高辛组492例，安慰剂组496例）。观察的主要终点为各种原因的死亡率。平均随访37个月，结果两组死亡率无明显差异。地高辛组和安慰剂组死亡率分别为34.8％、35.1％（P=0.80）。但前者因心衰恶化而死亡者有减少趋势（P=0.06）；而因心衰恶化需住院者则明显减少，地高辛组与安慰剂组分别为26.8％、34.7％(P<0.001)。亚组分析中，以前服用过地高辛停用而入安慰剂组者，因病情恶化而致死亡率及住院率高达45.3％，而以前未用地高辛者仅为32.0％。上述结果显示地高辛能改善症状和心功能、增强运动耐力、提高生活质量、降低心衰恶化的住院率，但不影响总的病死率。虽然对死亡率的影响是中性，但它是正性肌力药中唯一的长期治疗不增加死亡率的药物，也无耐药发生。

    1.2  洋地黄治疗心衰的临床应用

    目前认为洋地黄主要用于有症状的左心室收缩功能减退的充血性心力衰竭患者，尤其是伴有心动过速或快速心房颤动的心衰患者。对于控制心室率、缓解症状、提高运动能力，改生活质量有重要益处。

    2007年公布的中国慢性心力衰竭治疗指南中指出地高辛应用的目的在于改善收缩性心衰的临床状况，适用于已应用利尿剂、ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂但仍持续有症状的心衰患者。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者。由于地高辛没有明显降低心衰患者死亡的作用，因此不主张早期应用，不推荐应用于NYHA I级患者。急性心肌梗死急性期的患者，以及有进行性心肌缺血患者应慎用或不用。

    2005年欧洲心脏学会慢性心力衰竭诊断与治疗指南推荐强心甙类用于房颤和任何程度的有症状的心力衰竭患者，可以减慢心室率，改善心功能和症状（I 类推荐，证据B级）；房颤患者联合应用地高辛和β受体阻滞剂优于单用任何一种药物(IIa类推荐，证据C级)；地高辛不影响死亡率，但可减少住院率（IIa类推荐，证据A级）。2008年ESC指南仍然提出地高辛可以用于在其他药物治疗基础上仍有持续症状的患者，以及与β受体阻滞剂合用控制心衰合并房颤患者的心室率。

     2005年美国成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南修订版建议将地高辛与利尿剂、ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂联合应用来改善心力衰竭患者的临床状况；地高辛可用于心衰合并房颤的患者。2009年ACC/AHA心衰指南仍然建议，若患者在使用利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂后，心衰症状仍持续存在，可加用地高辛。正在使用地高辛的患者也不应该随便撤药。

    地高辛的治疗剂量和维持量一般为0.125～0.25 mg/日；70岁以上、肾功能受损、消瘦的患者，初期用药时应给与低剂量（0.125mg/日或隔日一次）。如果治疗目的是控制房颤的心室率时，剂量可增加。

    应用地高辛时需要注意其禁忌征：如心动过缓、II°及以上的窦房阻滞或房室传导阻滞者；对洋地黄过敏是洋地黄应用的绝对禁忌征。洋地黄常见的不良反应是心律失常（如室性早搏，传导阻滞）、胃肠道症状（如恶心、呕吐）及神经系统障碍（如头晕，黄、绿视）等。低血钾及低血镁增加洋地黄致严重心律失常的风险

     洋地黄是治疗慢性心力衰竭的有效、安全、方便、价格低廉的药物，可改善症状及临床情况，但需要合理使用，避免其不良反应。

    2  非洋地黄类正性肌力药物

    2.1  常用的非洋地黄类的正性肌力药物

    2.1.1 多巴胺：多巴胺是内源性儿茶酚胺去甲肾上腺素的前体，其药理作用呈剂量依赖性。小剂量（<3 μg/kg/min）可用于低血压、尿量减少的患者，可改善肾血流量及尿量；中等剂量（3～5 μg/kg/min）有正性肌力作用；大剂量（>5μg/kg/min）可用于急性心衰伴低血压的患者。患者用药的个体差异大，一般从小剂量开始，逐渐增加剂量。不良反应主要是心悸及室性心律失常。

    2.1.2 多巴酚丁胺：多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物，主要通过兴奋β1受体和β2受体，产生剂量依赖性的正性肌力和正性变时作用。小剂量时有轻微的血管扩张作用；大剂量时则导致血管收缩。多巴酚丁胺短期应用有助于缓解症状。FIRST研究显示重度心衰患者持续静脉滴注多巴酚丁胺使病死率增加，原因主要为致死性心律失常。应用方法：2～3 μg/kg/min开始，最大剂量可达20 μg/kg/min。务必根据疗效调整剂量，小剂量有效者，避免使用大剂量，以免增加副作用。不宜应用于接受β受体阻滞剂的患者。不良反应同多巴胺。

    2.1.3 磷酸二酯酶抑制剂：（PDEIs）

    其作用机制是抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cGMP降解受阻，从而升高cGMP浓度，使细胞膜上的蛋白激酶活性升高，促进Ca²⁺通道激活，使钙内流增加，心肌收缩力增加；并有周围血管舒张效应，降低体循环阻力。可用于正在接受β受体阻滞剂治疗的患者。

    常用的药物为米力农，首剂为25μg/kg，稀释后，16-20分钟静脉注射，继之0.375～0.75 μg/kg/min维持静脉点滴。血压偏低者不宜大剂量推注。

    米力农通过肾脏代谢，肾衰竭时应减量。其主要不良反应为低血压和心律失常。在OPTIME-CHF研究中，951例慢性心衰急性失代偿期患者，平均LVEF<23％。米力农静点48-72小时，并不降低住院期病死率及60天病死率，也不减少住院天数与再住院率。米力农治疗组发生低血压及心律失常者更多。

    2.1.4 左西孟旦（Levosimendan）：

    左西孟旦是新一代的钙增敏剂，其作用机制主要包括：①增加心肌收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性。选择性与肌钙蛋白C（cTNC）结合，促进心肌收缩而不增加心肌耗氧量，也不影响舒张功能。舒张期Ca²⁺浓度下降时，药物可从cTNC上解离下来，因此不影响细胞内Ca²⁺的浓度，所以不影响心肌细胞的电生理，不易引起心律失常。②扩张血管：通过开放细胞膜上ATP敏感的K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷。此外可通过增强一氧化氮合酶（eNOS）活性，使NO生成增多，发挥血管扩张作用。③大剂量时具有一定磷酸二酯酶III的抑制作用，从而进一步促进其正性肌力作用。但剂量需远大于一般应用剂量，故这一作用极少显现。④其它：抗炎、抗氧化应激作用。。

    临床应用：左西孟旦应用的适应征主要为失代偿性、收缩功能不全的急性心力衰竭，对其他原因的心衰患者治疗反应差。推荐剂量：当收缩压>100mmHg时可给予负荷量12～24 ug/kg，10分钟内静脉推注。以后维持量为0.05～0.2 ug/kg，根据血压调节剂量。建议治疗时间为24小时，但血液动力学效果可维持数天。心力衰竭患者左西孟旦作用可呈剂量依赖性，不仅增加心输出量，也能减少肺毛楔压。

    左西孟旦清除半衰期为1小时，但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70～80小时。故停药后，对血流动力学影响尚可维持数天。本药可与其它治疗心衰药物合用（如多巴胺、ACEI、β受体阻滞剂等）。

    安全性与不良反应：头痛、低血压是常见的不良反应，发生率为2％-9％、5％。常发生在大剂量应用时。早期用药心率的增快与血管扩张剂引起的压力感受器反射有关，持续静点或停药后心率增快与代谢产物有关。发生低血压常与全身的血管扩张有关，特别是血容量不足的患者更易发生。大剂量应用可能会出现室性快速性心律失常。其他不良反应有心动过速，红细胞压积、血红蛋白及血钾降低。

    左西孟旦对预后的影响，还存在争议。LIDO试验、CASINO试验及RUSSLAN试验均显示：除可改善失代偿性急性心衰患者的血流动力学和症状，而且减少死亡率；但REVIVE试验、SURVIVE试验并未显示死亡率的减少。

    2.2  适应征

    2.2.1 急性心力衰竭：2005年ESC推荐用于急性左心衰竭（包括新发的和慢性心衰急性失代偿）伴心排血量下降、外周低灌注状态（低血压、肾功能不全），不论有无体循环淤血或肺水肿，而且虽已使用最佳剂量的利尿剂和血管扩张剂控制容量，但治疗反应仍然不好的患者。2008年ESC指南仍然提出：急性左心衰竭患者尽管应用了血管扩张剂和/或利尿剂，但仍有低血压或肺淤血者，可以应用该类强心药。注意应用时务必连续监测心电图以及早发现严重心律失常，及早处理。

    2.2.2 慢性心力衰竭：在中国2007年发布的慢性心力衰竭诊断、治疗指南中不推荐常规静脉应用正性肌力药物。对难治性终末期心衰患者，可用来作姑息治疗，以缓解症状（IIb类推荐，C级证据）；心脏移植手术后，由于心肌抑制导致的急性心衰患者，可以短期应用3～5天。2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南中建议正性肌力药物只用于等待心脏移植或难治性心衰患者。2009年ACC/AHA的指南仍然不主张在心衰的长期治疗中或终末期心衰患者常规、间断输注正性肌力药物；只有在其他治疗无效时方考虑应用该类药物。

    小结：强心药包括洋地黄类和非洋地黄类，虽然都没有证据证明能改善心衰患者预后，甚至增加死亡，但仍然是治疗心衰的重要措施。关键是要掌握好适应征，个体化治疗，并且要严密心电、血压和副作用的监测。强心药能明显改善症状，提高生活质量。洋地黄类对于左心室内经明显增大伴心率增快者，有非常好的疗效。只要保证避免低钾、低镁的发生，极少发生严重心律失常。多巴胺和多巴酚丁胺对于收缩力严重降低伴有低心排、低灌注的患者有极佳疗效。只要严密心电监护，及早发现室性心律失常，及时应用胺碘酮预防性治疗或停药，临床应用还是比较安全的。同样，磷酸二酯酶抑制剂对于收缩力减退伴心率过快或过慢的心衰患者，有较强的应用指征。注意心电和血压监护，避免心律失常和低血压发生。左西孟旦价格较贵，但对于收缩功能减退的急性左心衰竭患者，应用安全，疗效可靠。