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流感具有较高的发病率和死亡率，尤其对于儿童或老年等免疫力低下者。流行性感冒（influenza），简称流感，不仅有世界大流行，每年也会与不同程度的地区性流行。根据世界卫生组织（WHO）的估计，全球流感成人感染率为5-10%，儿童的感染率为20-30%。每年出现300-500万的重度流感患者，有25-50万人死亡。在发达国家每年平均每100万人中有100人死于流感，95%的死亡人口是60岁以上的老年人。 图表1：流感发展史 资料来源： Expert Rev. Vaccines、国信证券经济研究所整理 流感季节性爆发，病毒变异使其难以预测。在热带国家，流感可能全年都流行，而在温带地区一般为冬季爆发，北半球为10月份至次年4月份，南半球为4月份至10月份。除了季节性的特征外，无法准确地提前预测流感爆发的时间、持续多久及其致病性。每年流感的严重程度取决于人群免疫力、抗原漂移或变异的程度以及防治的效果等多种因素。目前宿主为其他物种（如禽类、猪类）的流感病毒可能发生罕见的抗原转变产生了感染了人体的能力，而人体内缺乏相应的抗体且病毒具有高致病性容易造成全球性的流感大流行。 图表2：1918-2010年四次流感大流行 图表3：不同地区之间病毒迁移率估计 机体应对流感的适应性免疫应答是预防病毒感染的主要机制。 当流感病毒感染呼吸道细胞时，固有免疫应答和适应性免疫应答均被激发，适应性免疫应答通过抗原特异性机制来识别病毒感染的细胞，产生病毒特异性抗体。针对流感病毒的适应性免疫反应有多种渠道： （a）血凝素（HA）抗体直接中和病毒表面的糖蛋白； （b）HA抗体与HA上的受体位点结合，阻止病毒颗粒附着进入细胞； （c）基质蛋白2型胞外域（M2e）特异性抗体可以阻止病毒颗粒的出芽和释放； （d）细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别被病毒感染的宿主细胞，以穿孔酶或颗粒酶介导的杀伤作用溶解感染细胞，避免宿主细胞成为病毒复制的场所。 图表4：针对流感病毒的免疫反应 接种流感疫苗是最重要且最具成本-效益的预防流感措施。主动免疫是通过接种减毒或灭活病原体，诱导抗微生物免疫抗体的形成，从而对包括流感在内的多个传染病起到预防作用。流感疫苗的效果指标一直是在血清中诱导产生适当水平的病毒中和抗体。目前多个国家实施了流感免疫接种项目，WHO推荐包括老年人、儿童、慢性心肺疾病患者等高危人群每年都要接种。但各国对流感预防仍然不够重视，而在目前预防重于治疗的大背景下，流感疫苗的重要作用将日益彰显。 图表5：美国A(H1N1）pdm09疫苗运输、预计注射时间及流感样疾病发生率 流感疫苗有效性已经受到众多临床实验证实。在流感免疫接种的评价体系中，流感效力是最重要的指标之一，指与未进行免疫接种的个体相比，接种者中在实验室确诊流感的降低比例，疫苗效力提供了具体的流感感染率降低的直接测量指标，此外临床有效性指标则可用于指征疫苗接种所导致的流感样疾病（ILI）或各种原因导致的死亡减少。一项评估了34个随机临床实验的研究指出儿童注射减毒疫苗的效力可达到83%，接种三价流感疫苗的成年人的疫苗效力大约为75%，目前还有很多研究针对老年人展开。流感疫苗已被证实可用于预防流感病毒感染并使多个年龄层次的人群受益。 图表6：部分流感疫苗效力临床实验结果 流感病毒由于抗原转变（Antigenic shift）或抗原漂移(Antigenic drift)现象难以预测，影响疫苗效力。病毒的RNA基因组不断突变，导致病毒蛋白质氨基酸序列发生变化，使得HA抗原表位的氨基酸变异从而引发抗原漂移。抗原转变则是以其他物种为宿主的流感病毒感染人类后发生基因重组，具有全新的HA分子。发生变异后存活下来的病毒通常具有选择优势，人群对其普遍缺乏免疫力。因此每年由于抗原漂移现象，预测的优势病毒株或可与实际流行毒株不同，导致预防效果下降。在毒株不匹配的情况下，疫苗效力一般低于20%。 图表7：抗原漂移及抗原转变示意图 群体免疫可降低感染率，疫苗接种覆盖率或重于疫苗效力。一篇发表于美国国家科学院院刊的新研究表明，即使疫苗效力不好，但如果接种人群的覆盖率占到总人口的40%的话，疫苗仍然可以挽救成千上万人的生命。即接种疫苗的人数比疫苗的有效性更重要。根据美国疾控中心（CDC）的数据，过去五年的平均疫苗接种率大约在43%。研究人员估计如果没有人接种流感疫苗，在典型的流感季节期间，大约有13万人将死于7700万感染和470,000次住院治疗。然而，如果有43%的人接种了效力为20％的疫苗，仍足以将死亡人数减少一半。疫苗的高覆盖率相较高有效率更重要。 图表8：A/H3N2为优势毒株时疫苗匹配程度及效力 世界卫生组织建立全球流感监测系统，每年预测南北半球优势流行毒株。1952年WHO建立了全球流感监测网络（GISN），在2011年更名为全球流感监测和响应体系（GISRS）。目前WHO在全球100个国家建立了国家流感中心，并与包括中国在内的六个中心进行合作，通过开展全球性监测，监控流感病毒的变异，并根据监测结果为实验室诊断、生产疫苗、抗病毒药物及风险评估提供推荐建议。WHO根据全球流感监测结果，每年2月和9月，分别针对南北半球下一个流感季节的季节性流感疫苗候选株进行预测性推荐，随后得到分离株，原始分离株经过传代制备为参考株，最后分发到厂家制备种子批。 图表9：2000-2012年WHO推荐的北半球三价流感疫苗毒株 流感监测是被WHO认定为对抗流感的一种极其重要的手段。国家流感中心（NIC）从2000年起通过与WHO进行合作，目前已在全国30个省份建立了流感监测网络，开展流感监测工作。这一网络由疾病预防控制中心统筹管理，每个星期分布于全国88个市的193个医院流感监测点会提交当周的最新报告。这种监测由两部分组成，门诊临床的统计和采集样本的病理学分析。通过计算替代指标（Proxies）来完成对季节性流感活动的监测。 图表10：WHO流感监测反应系统 当下传统生产工艺所限，生产时间线贯穿整年。新毒株耐药性及传播的风险评估基于流行病学数据、抗原、毒株识别、致病潜力以及传染性的详细分析之上。毒株的选择及预测与全年的病毒数据和流行病学信息高度相关。在WHO确定三价或四价推荐毒株后，会制备参考株分发给生产商进行扩大生产、浓缩病毒，先进行单价病毒液的生产，随后根据三价或四价的组合采用灭活、减毒或亚单元等方式制备疫苗。生产周期中有部分流程难以通过技术迭代改进，如单向放射免疫扩散（SRID）试剂的准备，临床数据审批等。目前，疫苗市场变化十分剧烈，传统的蛋类疫苗正在被基因重组疫苗所替代。主要原因就在于传统方式生产周期较长，成本较高。而流感疫苗市场更需要根据当季的流行病毒株在短时间内生产出批量疫苗以供市场需要，因此流感疫苗的生产技术升级在即。 图表11：北半球流感疫苗全年生产周期
图表12：南北半球流感疫苗生产时间线
图表13：流感疫苗的分类
大多数国家都对流感疫苗接种的重点人群给出建议。老年人是主要的目标人群，此外高风险人群也是疫苗推荐接种的对象，包括有慢性心血管疾病、代谢疾病和肾病等免疫力低下的人群。在《中国季节性流感疫苗应用技术指南》中指出原则上，接种单位应为≥6月龄所有愿意接种疫苗且无禁忌症者提供免疫服务，同时推荐孕妇、<6月龄婴儿的家庭成员和看护人员、6～23月龄婴幼儿、2～5岁儿童、特定慢性病患者和医务人员等7人群为优先接种对象。 图表14：不同年份建议接种季节性流感疫苗的人
接种流感疫苗有明显的卫生经济学优势。美国明尼苏达州开展的为期6年的研究发现，对疗养院内居民流感免疫接种可直接降低医疗费用，每个人平均净减少73美元医疗支出，对于健康的老年人以及具有潜在慢性疾病的老年人均具有成本效益。部分在全人群接种流感疫苗的卫生经济学研究中也得出了类似的结论。根据附图显示，在乐观估计且疫苗毒株良好匹配的情况下，在较低的支付意愿下即可迅速达到成本效益。提高目标人群的疫苗覆盖率不仅能减轻每年流感的个人医疗负担，而且有助于预防流感大流行下的社会支出。 图表15：支付意愿门槛与流感疫苗成本效益的关系资
图表16：疫苗存在的问题
疫苗技术改进和快速生产成为未来方向。近些年来季节性和大流行流感疫苗已经做了一些改进增强免疫保护效果，以及在大流行阶段的加速生产等。重要的是，生产更广泛或全球性的流感疫苗正在临床前和临床阶段。但生产特定毒株的疫苗仍然十分耗时，导致疫苗分发和接种的时间偏晚影响免疫效果。 图表17：流感疫苗未来方向：关键性，重要性和理想性
加入佐剂可加强抗原的免疫原性和免疫保护效果。佐剂作为改善机体对疫苗抗原的免疫应答已经有几十年应用的历史了。佐剂的作用可表现为增强特异性抗原的特异性体液免疫和/或细胞免疫反应，从而可以提高特异性抗体的产生或/和特异性细胞免疫功能，减少有效免疫接种所需的抗原量，减少需要加强免疫接种的频率，提高早期免疫应答和免疫功能不全者的应答成功率等等。 流感疫苗佐剂前景可期。通过增加佐剂增强疫苗抗原的免疫原性有多个优势，例如节约剂量，增加老年人、未接种者以及免疫力低下人群接种的有效性，增强流感特定的免疫反应。特定的细胞因子，包括IL-2和GM-CSF，可诱发免疫刺激，在小鼠实验中促进脂质体中对包括神经氨酸酶在内的流感表现糖蛋白的抗体反应，并介导了针对不同甲型流感病毒的交叉反应。 图表18：流感疫苗佐剂分类及简介
通用流感疫苗可以针对所有的流感毒株，即使在发生抗原转变或漂移的情况下也可针对不同毒株的通用性位点提供免疫保护。在过去几年，很多通用疫苗已经进入了临床实验阶段。FluGen公司斥资1200万美元支持其广谱流感疫苗产品进入临床一期研究，2018年5月将开展新一轮临床。目前最前沿的是基于M2e和T细胞的疫苗，一些管线已经完成了临床II期。大多数在研项目被证明在人体中可以产生免疫原性并且安全性良好。 图表19：目前处于临床阶段的通用流感疫苗 图表20:新型疫苗制备技术已进入临床实验阶段
图表21：疫苗平台优劣势比较，向快速生产和规模化迈进
基于蛋胚的疫苗生产方法较不灵活。目前流感疫苗主流生产方式受制于符合疫苗品质鸡蛋的供给，疫苗生产商无法灵活改变疫苗生产的剂量，尤其是在流感爆发季节，容易引起疫苗供给的短缺。在某些步骤，如用于疫苗效力和疫苗释放测试（如单向放射免疫扩散化验）的特定菌株反应物的可及性、以及随后的临床实验都是难以通过技术改进的必经流程，是制约疫苗商业化生产和销售速度的重要因素。 疫苗的快速生产是未来必然的趋势。1.实现快速生产，可以推迟目前毒株的预测时点，实现更精准的毒株制备，提高免疫效力；2.在流感大流行阶段，快速生产能力将实现充足的疫苗供给，给生产商更大的灵活性。 理想的疫苗快速生产平台可在多个步骤缩短生产耗时。使用细胞基质可以使得流感病毒疫苗的生产独立于全球蛋胚供给并且容易规模化生产。另外，基因合成技术结合流感病毒反向遗传学可在非常短的时间内生产特定的病毒种株。从而在病毒种株贮备和纯化、病毒生长条件优化和大批量疫苗生产等步骤缩短时间，达到快速生产的目标。 图表22：流感疫苗生产流程和预计可通过技术改进缩短时间的步骤
流感疫苗的接种不仅受限于产能，同样也限于疫苗的稳定性和保质期长短。传统疫苗保护具有很强的时效性，一般都是公共卫生部门对流感疫情进行监控，并预测未来一年最有可能出现的流感病毒株，而公司则会相应的开发流感病毒疫苗进行预防。这也造成了今年接种的疫苗在明年就会毫无效果的现象，除此之外还会让疫苗公司变得缺乏灵活性。目前希望通过寻找多种病毒饱受序列的方式来找到不同病毒共有的“软肋”，从而达到延长疫苗有效期的目的。此外疫苗的储存对温度要求很高，需要严格的冷链存储运输，提升疫苗的低温或高温稳定性有助于减少损耗。 图表23：生产工艺，延长保质期、提升稳定性
注射给药依从性较差，应用黏膜免疫实现鼻吸入给药。流感疫苗肌肉或皮下注射的依从性较差，在幼儿中尤为明显。并且肌肉注射的疫苗与流感病毒通过鼻腔粘膜表面进入部位不一致，不能诱导局部黏膜产生分泌IgA反应，鼻吸入疫苗则可以模拟人体真实接触病毒时的第一道黏膜免疫反应。 鼻吸入给药需要使用减毒活疫苗或添加佐剂。鼻吸入疫苗发展的主要障碍是黏膜疫苗产生的免疫相对较低。因此鼻喷式给药一般使用减毒活疫苗而非灭活疫苗，通常还会添加佐剂。疫苗一般储存于用可破裂膜密封的压缩舱内，将疫苗喷入鼻腔后，冷适应病毒在上呼吸道进行复制，同时诱导局部和全身抗体反应及细胞免疫反应。减毒活疫苗FluMist已在美国上市，为当前仅有的鼻吸入给药的流感疫苗。 经皮肤免疫的给药方式处于研发阶段。粉状的喷射注入器（PowderJect）可以将粉状颗粒加速至使其穿过角质层到达表皮。粉状物的物理特性尤其是颗粒大小和密度是确保其达到表达的关键。在临床1期实验中，粉状的三价亚单位疫苗是安全的，且能够引发与标准肌肉注射类似的血清学转化率和几何平均响应值。然而干疫苗制剂的安全性和有效性仍然需要大量的临床实验证实。 图表24：粘膜免疫装置示意图
图表25：粘膜免疫装置示意图
目前全球主要国家都已完成了流感疫苗免疫计划的覆盖。根据WHO的报告，世界主要国家如美国、日本、韩国、俄罗斯和欧洲等国家都已经实施了季节性流感疫苗规划。尽管各国对于流感疫苗的推荐接种人群、报销政策和免疫接种流程有所不同，但流感疫苗免疫计划的实施表明了世界各国对于流感疫苗覆盖率提升的必要性的一致共识。 图表26：欧盟中存在为儿童和成人推荐流感疫苗的成员国
疫苗技术的改进、生产能力的提升和免疫计划的修订将共同推动流感疫苗销售额增长。目前基因重组、细胞培养等先进的流感疫苗生产方法正逐步投入使用，在快速生产和规模效应的双重驱动下，流感疫苗有望大幅扩大销售量。此外全球主要国家对于流感疫苗接种的认知度提高、设立免疫接种计划等将进一步提升渗透率，驱动市场生长。 2018年春节期间一篇热文《流感下的北京中年》刷爆众人的朋友圈，全文记录了作者岳父感染流感病毒，随后恶化为肺炎，从门诊就医至ICU抢救的全过程。文中所述其岳父在病情恶化后进行的A型和B型流感病毒检测结果为阴性，怀疑为未知的病毒。尽管该文仅为个例，但从中所述也可看出年初流感肆虐时人们普遍缺乏流感预防知识，疏于流感的预防，在不幸感染流感病毒后一般需要支付数倍的医疗费用和难以计量的社会支出。预防重于治疗的观念在中国流感的防治中仍然十分欠缺，流感疫苗在老年人、儿童等高危险感染人群中的覆盖依旧任重道远。 “我国流感疫苗的接种率不高，还不到2%。”中国疾病预防控制中心副主任冯子健在18年1月9日举行的“2018年流感防治工作有关情况发布会”上表示。一项由中国CDC主导的调查研究了1万7千名电话受访者对于2009年H1N1流感大流行的认知、态度和实践行为。抽样结果显示季节性流感和H1N1大流行疫苗的接种率分别为7.5%和10.8%。65岁以上的老年人的接种率仅为7.0%。随着教育水平提高，对于流感的传播途径、预防措施和疫苗接种都有更高的认知。尽管该抽样调查存在一定的偏误，但也侧面反映了中国的流感高危人群的接种率很低，认知度亟待提升。 图表27：2009年H1N1流感大流行时期普通人群对流感认知情况
资料来源：BMC Infectious Diseases、国信证券经济研究所整理 图表28：中国：流感疫苗覆盖率远低于世界主要国家平均水平
资料来源：ivs task、国信证券经济研究所引用 多个市区正陆续开展重点人群流感疫苗免费接种政策，60岁以上老人或受益最大。根据网络公开资料及调研结果，部门省市区已经根据实际情况开展了为重点或特定人群免费接种流感疫苗的政策。北京市是开始该项惠民政策最早的直辖市，60岁以上老人、中小学生等都可以免费接种流感疫苗，2016年接种人次达1000万。目前依照《疫苗流通和预防接种管理条例》和各地实际情况，卫生部门在流感爆发时可采取应急接种措施，组织群体性接种或者应急接种，疫苗由政府免费提供。 免费接种显著提高重点人群覆盖率，探索医保支付或可助力。一项在北京市随机抽取1000名60岁及以上老人进行的问卷调查结果表明在2007年前，60-69岁的接种率仅为29.9%，但在2007年后接种率提升至60.4%，提显著高了老人流感疫苗接种率，尤其是农村老年人的接种率。另一方面，疫苗的医保支付正在有所突破。2018年4月 深圳市人社局发布《纳入医疗保险个人账户支付范围的预防接种生物制品目录》，新增8种疫苗可以使用医保个人账户支付，同时在国家医保局成立的大背景下，医保助力医疗健康服务，减轻参保人自费支付疫苗的经济负担是大势所趋。 图表29：部分已经开展重点人群免费接种流感疫苗的省市区
图表30：北京市60岁以上老人免费流感疫苗接种率前后的比较
资料来源：北京大学学报、国信证券经济研究所引用 |
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来自： yangtz008 > 《醫健、治療、養生、食安、生死》
