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本文原载于《国际脑血管病杂志》2017年第8期 脑白质病变(white matter lesion, WML)又称脑白质疏松症或脑白质高信号，是指侧脑室周围或皮质下CT扫描呈低密度、磁共振T2加权成像或液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列呈高信号的点状、斑片状或融合状病灶[1,2]。在60～70岁人群中，87%以上存在WML；而在80～90岁人群中，WML的检出率高达95%～100%[3]。高血压、年龄、性别、吸烟、脂质代谢异常和高同型半胱氨酸血症是WML的常见危险因素，其中以年龄和高血压与WML的联系最为明确[4,5]。WML的发病机制主要包括脑灌注不足、血脑屏障受损、静脉系统异常、遗传因素以及炎症机制。其严重程度常用年龄相关脑白质改变(age-related white matter change, ARWMC)量表、Fazekas量表和改良Scheltens量表评估，主要临床表现为认知损害、步态不稳、抑郁等。最近的研究显示，WML与缺血性卒中患者的神经功能转归、复发、生活质量、认知损害、抑郁以及静脉溶栓或机械血栓切除后预后等密切相关。现就WML的发病机制、影像学评价、临床表现以及与缺血性卒中的关系做一综述，期望提高临床工作者对WML的认识。 1 WML的病理生理学机制 WML的病理生理学机制主要涉及以下几个方面：(1)脑灌注不足：脑室周围白质主要通过长穿支动脉和脑室血管进行供血，脑室血管与来自脑表面的长穿支动脉之间吻合稀少。因此，脑室周围白质恰好处于供血分水岭区，容易发生缺血性损伤[6]。(2)血脑屏障受损：紧密连接是血脑屏障最重要的结构，当囊膜蛋白和闭合蛋白表达逐渐减少时，血脑屏障受损，血清物质进入脑实质，WML程度加重[7]。(3)静脉缺血和静脉回流受阻：静脉缺血和静脉回流受阻引起的脑白质病变特征和临床表现与双侧WML更为相似。当皮质下和脑室周围脑白质出现广泛病变时，脑室周围静脉和小静脉壁均增厚[8]。(4)遗传因素：WML的遗传易感性研究涉及全基因组关联研究和候选基因关联研究，后者已确定了多种与WML相关的基因，例如ApoE、ACE、AGT、IL-6、BDNF等[9,10]。(5)炎症：WML致病基因可激活上游信号通路并诱发神经炎症机制。炎症作为干扰髓鞘和脱髓鞘平衡的下游机制，导致脑组织出现脱髓鞘、轴突损失、胶质增生等病理学改变，随后出现WML的影像学特征[10]。 2 WML的影像学评价 WML在CT扫描中表现为低密度灶，边界模糊，呈月晕状，CT值比正常脑白质低5～10 HU，增强扫描无明显强化[1]。WML在MRI检查中呈T1低或等信号、T2或FLAIR序列高信号，较CT扫描显示更为清楚[2]。MRI敏感性较强，可发现较为早期的WML，检出效果优于CT[2]。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是目前唯一能无创性追踪脑白质纤维并反映其解剖连通性的成像方法，其中最常用的2个指标为平均弥散率(mean diffusivity, MD)和各向异性分数(fractional anisotropy, FA)。MD增高与细胞膜破坏有关，FA降低与轴索退行性变及纤维脱髓鞘有关。与正常脑白质相比，WML的MD增加、FA降低[11]。 根据部位，WML可分为脑室周围WML(periventricular WML, PWML)和深部WML(deep WML, DWML)。PWML包括侧脑室前角和后角的帽状结构以及侧脑室体的线状和晕圈状病变，DWML包括远离侧脑室的点状或汇合状病变[9]。 WML影像学评价的常用分级量表：(1)ARWMC量表：ARWMC量表评分为0～30分，两侧大脑半球根据5个不同区域分别评分，分数相加计算总分。额叶、颞叶、顶枕叶和幕下区评分：0分，无病变；1分，点状病灶；2分，初始融合病变；3分，弥散病变。基底节区评分：0分，无病变；1分，1个点状病灶；2分，>1个点状病灶；3分，广泛病变[12]。(2)Fazekas量表：Fazekas量表评分为0～6分，分别对PWML和DWML进行评分，分数相加计算总分。PWML评分：0分，无病灶；1分，帽状或铅笔样薄层病变；2分，光滑晕圈样病变；3分，脑室旁高信号不规则并延伸到深部白质。DWML评分：0分，无病灶；1分，点状病变；2分，病变早期融合；3分，病变广泛融合[13]。(3)改良Scheltens量表：改良Scheltens量表评分为0～84分，分别对基底节、幕下病变、脑室旁和深部病变评分。脑室旁区域对枕叶帽状高信号、额叶帽状高信号及侧脑室带状高信号进行评估，每个部位分0～2分，其中：0分，无病灶；1分，病灶≤5 mm；2分，病灶>5 mm且<10><3><3 mm且数量="">6个；3分，病灶在4～10 mm之间，数量≤5个；4分，病灶在4～10 mm之间，数量≥6个；5分，病灶≥11 mm，数量>1个；6分，存在融合病变。基底节评估尾状核、豆状核、苍白球、丘脑及内囊，幕下区评估小脑、中脑、脑桥及延髓，以上2个区域每个部位的评分标准与深部白质一致[14]。上述3种分级量表均根据脑CT或MRI进行评估，Fazekas量表适用于多中心研究，改良Schelten量表适用于纵向观察WML的进展及其与临床表现之间的关系[15]。 3 WML的临床表现 PWML由于集中了与学习、记忆和认知有关的大量神经元和纤维，与DWML相比更易引起认知损害，且以注意和执行功能障碍为主[16]。脑室周围额叶皮质下纤维受损与步态不稳和跌倒发作相关[17]。此外，WML还与抑郁密切相关[16]。 4 WML与缺血性卒中 4.1 WML对缺血性卒中患者神经功能转归的影响 研究显示，WML与缺血性卒中患者的功能转归不良相关；与年龄相比，WML是预测缺血性卒中患者神经功能恢复更为敏感的指标[17]。目前，研究人员根据不同病因学分型对WML与缺血性卒中的联系进行了研究。Henninger等[18]对117例大脑中动脉分支闭塞患者进行的研究显示，重度WML与梗死体积>27 ml独立相关，是90 d时转归不良的独立预测因素。WML除对小动脉闭塞性卒中产生影响外，也是急性颅内大动脉闭塞性卒中患者90 d功能转归不良的重要影响因素[19]。Ryu等[20]的研究显示，基线WML体积越大，大动脉粥样硬化性和小血管闭塞性卒中发病后3个月时改良Rankin量表评分越差；相比之下，心源性栓塞患者临床转归与基线WML体积无显著相关性。此外，还有研究证实，PWML是卒中发病后1年时功能转归的独立危险因素[21]。 4.2 WML对缺血性卒中患者死亡和复发风险的影响 关于WML对缺血性卒中患者死亡和复发风险的影响，目前的研究结论尚不一致。有研究显示WML是缺血性卒中患者死亡的危险因素[22]，但也有研究显示WML对缺血性卒中患者的死亡无明显影响[23]。既往研究显示，WML并非缺血性卒中患者1年内复发的危险因素[24]，但Imaizumi等[25]对腔隙性梗死患者随访(50.7±32.8)个月显示，在112例Fazekas量表评分为2～3分的患者中，所有类型卒中、腔隙性梗死和深部颅内出血的年复发率分别为6.2%、2.0%和1.5%；79例Fazekas量表评分为0分的患者年复发率分别为2.1%、0.6%和0.5%；114例Fazekas量表评分为1分的患者年复发率分别为2.8%、0.9%和0.6%。多变量分析表明，Fazekas量表评分2～3分会显著增高深部颅内出血或腔隙性梗死的复发率。 4.3 WML对缺血性卒中患者生活质量的影响 WML严重程度与基本日常生活活动能力受损相关，其中工具性日常生活能力与重度WML独立相关[26]。此外，WML还会影响急性腔隙性梗死患者的健康相关生活质量(Health-Related Quality of Life, HRQoL)；多变量线性回归分析显示，DWML严重程度与患者HRQoL中的活力、社会功能、情感职能、心理健康和精神方面总分呈独立负相关联系[27]。 4.4 WML对缺血性卒中患者认知功能的影响 认知损害在卒中患者中很常见。一项DTI研究显示，在缺血性卒中发病后约11年，认知功能受损者远隔白质完整性显著低于未受损患者[28]。虽然卒中是一个急性发作过程，但它可能对远隔白质完整性产生长期持久的影响，从而增高认知损害的风险。另一项研究显示，对于认知功能恢复较差的右侧半球缺血性卒中患者，左侧半球多个区域FA降低；对于认知功能恢复良好的患者，左侧半球FA与神经认知测试评分相关[29]。以上2项研究提示WML完整性会影响球缺血性卒中患者的认知功能。 一项有关WML和缺血性卒中的纵向研究表明，在5年随访期内，存在WML的患者发生轻度认知损害和痴呆的概率较无WML者显著增高[30]。此外，蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)评分<26分的患者在blennow量表评分>2分、Fazekas量表评分>4分和CHIPS评分>51分亚组中所占比例显著增高，MoCA评分与上述3个WML量表评分呈负相关[31]。以上研究提示，WML严重程度和分布是缺血性卒中患者痴呆和认知减退的有力预测指标。 WML对于缺血性卒中患者认知功能的重要性在失语症患者中也得到证实。在慢性左侧半球缺血性卒中患者中，右侧半球颞中回、中央前回和额下回FA能预测言语流畅性[32]。 4.5 WML与缺血性卒中后抑郁 WML与抑郁[16]和卒中后抑郁[33]相关。Tang等[34]纳入994例急性缺血性卒中患者，在发病3个月后应用《精神疾病诊断和统计手册(第4版)》标准评估发现78例存在抑郁，选取78例年龄和性别相匹配的非缺血性卒中后抑郁患者作为对照，应用MRI评估WML严重程度和分布，结果显示重度DWML是缺血性卒中后抑郁的独立危险因素。此外，一项DTI研究显示，缺血性卒中患者双侧内囊前肢FA下降，引起额叶－皮质下回路异常，进而导致卒中后抑郁的发生[35]。然而，也有研究显示WML与缺血性卒中后抑郁无相关性，但该研究样本的平均梗死体积较大[36]。因此推测，梗死体积较大的患者其病灶本身对卒中后抑郁的发生影响较大；反之，WML对卒中后抑郁的发生起着重要作用[34]。 4.6 WML对缺血性卒中患者静脉溶栓和机械血栓切除后预后的影响 WML与缺血性卒中患者静脉溶栓治疗效果密切相关。一项汇总分析共纳入11项研究共6 912例患者，结果显示，静脉溶栓后颅内出血发生率增高约2倍，但对急性缺血性卒中患者溶栓治疗决策无明显影响[37]。另一项汇总分析证实，WML会增高静脉溶栓后的脑出血和功能转归不良风险，但并非影响缺血性卒中患者溶栓决策的关键因素，不能因为存在WML而拒绝溶栓治疗[38]。最近的一项汇总分析显示，与无WML的患者相比，存在任何程度WML的患者发生有症状颅内出血的相对危险度(relative risk, RR)为1.65，绝对危险度(absolute risk, AR)增高2.5%；与无或轻度WML患者相比，存在中重度WML的患者发生有症状颅内出血的RR为2.4，AR增高6.2%；与无WML患者相比，存在任何程度WML的患者出现功能转归不良的RR为1.30，AR增高15.4%；与无或轻度WML的患者相比，存在中重度WML的患者出现功能转归不良的RR为1.31，AR增高17.5%[39]。研究表明，WML会引起血管周围间隙增大，一些血浆成分会进入脑间隙和脑实质，进一步加重脑小血管病变，导致血管自动调节能力降低和血管内皮功能障碍，从而增高溶栓后出血性转化风险[40]。以上研究提示，WML会增高缺血性卒中患者出血性转化风险，且WML严重程度与溶栓后出血风险呈正相关。 WML对缺血性卒中患者机械血栓切除治疗也具有重要影响。无效再通是指血管成功再通后不能改善急性缺血性卒中患者的临床转归。研究表明，中重度WML是血管内成功机械血栓切除后发生无效再通的独立预测因素[41]，且会增高Merci取栓后脑出血风险[42]。 5 WML的预防和治疗 积极控制血管危险因素能有效预防WML，例如控制高血压、糖尿病、高脂血症、代谢综合征、体重和戒烟[43]。有研究显示，肠道菌群在促进前额叶皮质髓鞘形成中具有重要作用[44]，为WML的治疗提供了新思路。WML患者的胼胝体网络连通性破坏随时间而恶化，胞磷胆碱治疗能延缓胼胝体FA的降低，这可能有利于改善胼胝体的网络连通性[45]。目前有关WML的预防和治疗尚无统一标准，需要进一步探索。 6 展望 WML对缺血性卒中患者的神经功能转归、死亡、复发、生活质量、认知损害、抑郁均具有重要影响。积极探索WML的危险因素、病理生理学机制、影像学评价、临床表现及其与缺血性卒中的联系，对正确认识和防治WML具有重要价值。WML对缺血性卒中患者的影响尚需在前瞻性大样本多中心研究中进行验证，这有利于制定统一的诊疗标准，为临床工作者提供更为客观和全面的诊疗依据。 参考文献略 |
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