【引言】 药物发现的概念主要形式是最大限度选择作用于单个药物靶点。然而,许多有效药物是通过调节多种蛋白而不是作用单个靶标。系统药理学的进展揭示了表型的鲁棒性和网络结构,并且表明单一化合物成分与多靶点药物相比,可能表现出低于预期的临床疗效。在需要新方法验证和优化的多目标组合的构效关系同时保持药物性能的背景下,作者提出网络药理学将成为下一个药物发现的平台。 【图文导读】
图1:人类与动物药理学连接网络具有很高的选择性。Paolini等人定义了由网络解释综合化学基因组学。两种蛋白(节点)由化学空间连接(边),如果它们结合了至少10%的共享屏蔽化合物,其效力差仅为10毫米以下的活力截止值的十倍(也就是说如果一个化合物显示IC50 =10 nM对抗靶标A,它会显示一个活性值最低为IC 50 =100 nM,对抗靶标B,并且值得连接在网络中)。在此,675个蛋白在网络图中有10016个联系,至少联系了一个化合物。节点有颜色的表示为基因家族:G蛋白偶联受体的胺基–(GPCRs),黄色;肽受体;其他的G蛋白偶联受体,粉红;离子通道,淡蓝;核激素受体,棕色;磷酸二酯酶,紫色;蛋白激酶,粉色;酶,绿色;蛋白酶,红色;其他的黑色。 图2:扩大动物药理学药物发现空间的机会。图一中显示的网络药理学中子集是与哮喘相关的文献指标。药物靶标由节点表示,化学物质结合两个以上的节点由边表示,基因家族被不同颜色标记。边的颜色表示两个靶点的化学网络强弱,被定义为共享化合物,它们的活性可对抗亲活力在1mM以下的靶标:淡蓝色(1到10个化合物)到黑色(>1000个化合物)。文献当中描述的44个靶点为治疗哮喘的潜在的药物靶点。44个共享的动物药理学与其它的潜在靶点存在化学关联。这44个靶点是137个靶点中与化合物结合超过1000个的。因此,考虑单目标和双药理学方法,至少181个潜在的机会。在化学关联和生物活性的分析中,许多能被立即检测疾病的模型。网络有Cytoscaps这个软件绘图制作。药物靶标是用颜色标记的基因家族:胺类受体,黄色:肽受体,橙色,亲脂性的G蛋白偶联受体,粉红,离子通道,淡蓝,核激素受体,棕色;磷酸二酯酶,紫色;蛋白激酶的酶,绿色,粉红色。
|
|