|
Lynch综合征在1913年首次报道，目前，我们对于Lynch综合征的基因学背景已经比较了解。虽然Lynch综合征患者，罹患结直肠癌和子宫内膜癌的风险最高，但也可能增加其他癌症的发病风险。Lynch综合征相关的肿瘤表型及其外显率与MMR基因突变或特异性变体相关。然而，对于PMS2突变携带者的外显率目前尚未明确，近期发布在JCO杂志的一项研究，在大样本量的数据库中分析了PMS2突变携带者罹患各个类型肿瘤的风险比。 背景 Lynch综合征与结直肠癌和子宫内膜癌相关性最高。目前对于Lynch综合征的基因学背景已经比较了解，由任何一个错配修复基因MMR（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的杂合性胚系突变或EPCAM缺失引发。广义的Lynch综合征相关性肿瘤不仅包括结直肠癌和子宫内膜癌，还包括胃癌、卵巢癌、小肠癌、颅内肿瘤、泌尿系肿瘤、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌和胆管癌。胚系MMR突变在乳腺癌发病中的作用目前仍存争议。尽管在MMR基因突变携带者中，至70岁时非结直肠癌或子宫内膜癌的癌症发生累积率<10%，相比于普通人群，突变携带者仍然是相对高危。Lynch综合征相关的肿瘤表型及其外显率与MMR基因突变或特异性变体相关。 对于杂合性PMS2突变携带者，准确的估计外显率，尤其是非结直肠癌的外显率非常困难，一方面是因为变体分析时非常困难，更重要的是因为PMS2突变携带者外显率非常低。既往对98个PMS2家族分析发现，除结直肠癌以外，其他PMS2相关的高风险肿瘤包括小肠癌、卵巢癌、肾盂癌，尤其是乳腺癌。尽管这一研究是目前最大样本量的分析PSM2突变相关的肿瘤，但目前认为无法估计其外显率，因为非常低。另一项来自冰岛的研究提示，2个致病性PMS2始祖突变可以显著增加结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌的发表风险。本研究中，我们扩展了既往研究数据库，纳入了284个家族，包括一些通过人群为基础发现的PSM2突变，旨在准确预估PMS2相关Lynch综合征结直肠癌、子宫内膜癌和其他癌症的外显率。 方法 本研究包括了欧洲数据库、俄亥俄州数据库和结肠癌家庭登记数据库。队列中的先证者进行了PMS2点突变和大片段基因重排筛查。先证者的亲戚进行了特异性家族突变检测。采用改良分离分析预估HR和年龄特异性累积风险（外显率）。 结果 最后共纳入284个家族，其中211个来自欧洲、19个来自俄亥俄州、54个来自结直肠癌家庭登记数据库，包括1904例一级亲属和2974例二级亲属，其中513例确认为携带者，见下表1。一级亲属和二级亲属罹患癌症数据和诊断为各个肿瘤的平均年龄总结见下表2。 表1. 研究按入数据库描述 表2. 先证者的一级亲属和二级亲属罹患癌症数据和诊断为各个肿瘤的平均年龄 结直肠癌 PMS2突变携带者发生结直肠癌的风险更高，HR与年龄和性别相关：在男性小于40岁携带者中HR为6.51；男性大于70岁携带者中HR为1.70；女性小于40岁携带者中HR为6.48；女性大于70岁携带者中HR为2.23。男性和女性PMS2突变携带者至80岁时结直肠癌的累积发病风险分别约为13%和12%，见下图1A。 妇科肿瘤 PMS2突变携带者罹患子宫内膜癌的风险也会相对增加，HR为5.73，至80岁时子宫内膜癌的累积发病风险约为13%，而大众人群为2.4%，见下图1B；并为观察到显著更高的卵巢癌发病风险，HR为1.52，见下图2。 图1. 杂合性PMS2突变携带者结直肠癌（A）和子宫内膜癌（B）的累积发病风险 其他瘤种 PMS2携带者并为观察到显著更高的胃癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、颅内肿瘤、乳腺癌或前列腺癌发病风险，各个瘤种的HR分别显示见下图2。因小肠癌发生率很低（n=5），无法计算HR。 图2. PMS2突变携带者结肠外肿瘤的发生风险比 结论和讨论 本研究是迄今为止最大样本量的研究，无偏倚的预估PMS2突变携带者结肠外肿瘤发病风险。研究结果显示，PMS2突变携带者结肠癌和子宫内膜癌的发病风险轻度增加。这也提示对Lynch综合征患者在进行遗传咨询时，需要重视其特定的基因类型，从而为个体化提供临床建议。 Cancer Risks for PMS2-Associated Lynch Syndrome. Published at jco.org on August 30, 2018. |
|
|
