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「丹麦10万人研究揭示10年绝对痴呆风险，抓住10条关键信息早早预防起来！」 作者｜鲸鱼 来源｜医学界神经病学频道
十年之前 我不认识你 你不属于我 我们还是一样 陪在一个陌生人左右 走过渐渐熟悉的街头 可是如果你不当心痴呆风险，十年之后很可能我已经认识你，你却不认识我…… APOE基因是什么？ 痴呆（dementia）以认知障碍为特征，往往会在回忆、解决问题或者逻辑推理上出现困难。据世界卫生组织（WHO）的统计，世界上每3秒就会有一人被诊断为痴呆[1]，其中以阿尔兹海默症（Alzheimer disease, AD）为代表，占据了老年期痴呆的大头。2017年发表于Lancet Neurol的统计则显示，截止2015年世界上共有4600万人患有阿尔兹海默症等痴呆性疾病，位列神经系统疾病的第4位，位列相关死亡的第二位，仅次于卒中[2]。 Fig 1.1 痴呆相关的伤残调整生命年（DLAY）与死亡[2] 痴呆的首要危险因素就是年龄。随着年龄的增长，阿尔兹海默症的风险每五年便会翻番，60-64岁的人群中痴呆的发病率约为1%，而到了85-89岁的年龄段，5位老年人中就有2人患有各种痴呆性疾病[3]。此外，卒中、高血压等心脑血管疾病也会增加痴呆的患病风险，而最近的研究则提示，性别和APOE基因上的变异也会影响到一个人患痴呆性疾病的风险。 Fig 1.2 载脂蛋白E与脑内β-淀粉样蛋白代谢[4] APOE基因编码载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE），这一蛋白能够影响到β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）的清除，从而对痴呆性疾病的发病产生影响。同时，ApoE在调节胆固醇水平、神经血管功能、神经炎症、突触可塑性等方面与痴呆的发病相关。 Fig 1.3 ApoE蛋白的结构[5] 人类的ApoE有E2、E3、E4三种亚型，分别由APOE的ε2、ε3、ε4等位基因编码，三者两两组合能够形成6种组合分别是ε22、ε32、ε33、ε42、ε43和ε44[5]。其中，APOE ε4等位基因的携带者患有阿尔兹海默症和其他痴呆性疾病的的风险更高[6]。 Fig 1.4 APOE ε4的携带者（A）阿尔兹海默症和（B）痴呆的患病率均更高[6] 然而，仅仅了解到基因与疾病之间的关系显然不够，为了将这些理论知识活用到临床实际中，来自丹麦哥本哈根大学医院三家下属医院的研究人员想到了利用年龄、性别以及APOE基因等因素预测10年的痴呆绝对风险，以此来找出高风险的人群，及早对他们进行干预，以降低痴呆性疾病的发生。这项研究近日被发表在了加拿大医学会杂志（CMAJ）上[7]。 Fig 1.5 参与研究的三家医院 这项研究以哥本哈根一般人群研究以及各哥本哈根市心脏研究涉及的10余万人为基础开展，内容包括问卷调查、体格检查、生化指标以及DNA分析[8,9]。哥本哈根一般人群研究始于2003年，而哥本哈根市心脏研究则早至1976年。这两项前瞻性队列研究研究积累了丰富的数据以供分析，10余万人中共有2160人患有痴呆性疾病、7520人患有脑血管疾病[7]。 Fig 1.6 研究发表在CMAJ[7] 接下来，就让我们看看这项研究都有什么结果！ 找出那些高危人群！ Fig 2.1 按APOE基因型分类的人群特征[7] 在研究涉及的10万余人中，APOE ε33基因型的携带者最多，达到了55.6%，而携带有APOE ε4等位基因的人群也不少，APOE ε42及APOE ε43的携带者占比分别为2.9%和25.5%，合计有28.4%，而APOE ε4纯合子APOE ε44的携带者相对较少，仅为2.9%。除了降脂药物的使用之外（p < 0.001），各项基本特征在各类人群中均衡分布，由于APOE可能会影响到脂代谢，因此这一结果也是在意料之中。其中，APOE ε44携带者接受降脂治疗的比例最高。 Fig 2.2 按APOE基因型及年龄分类的痴呆性疾病发病率[7] 根据不同APOE基因型，阿尔茨海默症的发病率有所不同。10年绝对发病率依照ε32、ε33、ε42、ε43、ε44的顺序依次增加，而ε22的发病率则稍高于ε32及ε33。而所有痴呆性疾病的10年绝对风险则按照ε22、ε32、ε33、ε42、ε43、ε44的顺序依次增加。 Fig 2.3 ε44基因携带者痴呆性疾病发病率[7] 除了基因之外，年龄是公认的痴呆性疾病发病最主要的发病因素。60-69岁、70-79岁以及80岁以上人群的阿尔茨海默症及所有痴呆性疾病的发病率依次增加，而不论男女，ε44基因携带者患阿尔茨海默症和所有痴呆性疾病患病率尤其高。 Fig 2.4 按APOE基因型分类的痴呆性疾病累计发病率[7] 随着ε4等位基因的增加，阿尔茨海默症、其他痴呆性疾病以及全部痴呆性疾病的累计发病率均逐渐增加（p < 0.001），其中ε44基因的携带者期累计发病率几乎要达到其他基因型患者的数倍，但所有基因型的人群累计发病率均随着年龄的增长而逐渐增高。不过，血管性痴呆则不然。ε42和ε44基因型的人群的累积发病率均很高，而ε22基因型的携带者则几乎可以幸免于这一疾病。
Fig 2.5 按APOE基因型分类的痴呆性疾病发病风险[7] ε44基因型的人群各种痴呆性疾病的发病风险均更高，阿尔茨海默症、血管性痴呆、其他痴呆性疾病以及全部痴呆性疾病的发病风险分别为ε33基因型的人群的8.74倍、2.87倍、4.68倍以及5.77倍。而有一些基因型则对痴呆性疾病有保护作用，如以ε32之于阿尔茨海默症（HR 0.62, 95%CI 0.47-0.82）、ε22/ε32之于其他痴呆性疾病（0.13, 0.02-0.92; 0.81, 0.67-0.98）以及ε32之于所有痴呆性疾病（0.80, 0.69-0.94）。
Fig 2.6 影响痴呆及脑血管疾病风险的诸多因素[7] 而除了APOE基因型之外，性别、高血压、糖尿病、运动、绝经与否、降脂治疗、教育程度也会对痴呆性疾病及脑血管疾病风险有影响。综合这些因素，研究人员发现年龄、性别和APOE基因型是预测痴呆性疾病10年绝对风险的三大因子。而通过这高龄、女性和APOE ε44基因找到高危人群之后，我们则有望提前对其进行干预。
Fig 2.7 本文通讯作者Ruth Frikke-Schmidt 本文的通讯作者、丹麦哥本哈根大学的Ruth Frikke-Schmidt指出[1]：“据估计，约1/3的痴呆发病有可能被预防。根据一篇发表在Lancet的文章所说，通过对高血压、吸烟、糖尿病、肥胖、抑郁和听力障碍的干预可能会延缓或阻止痴呆性疾病的发生发展[10]。通过事先，甚至是提前10年就预知痴呆性疾病发病风险最高的那群人，我们可以有效地在疾病发生发展之前就开始对危险因素进行预防。” 预防、干预和处理 年龄、性别和APOE基因型虽然能够很好地预测10年的痴呆绝对风险，但这些因素已经无法改变。为了在识别出高危人群之后进行及时的干预，我们需要对痴呆性疾病有更深入的理解。而在作者提及的这篇Lancet文章中[10]，提出了10条与痴呆预防、干预和处理相关的关键信息，为我们快速认识痴呆性疾病并将其预防提上日程提供了很好的支持。
Fig 3.1 Lancet《痴呆的预防、干预和处理》[10] 痴呆性疾病虽然在一些国家发病率有所下降，但全球总体上还是在增加。积极治疗中年（45-65岁）和老年人（年龄大于65岁）时期的高血压能够减少痴呆性疾病的发病率，教育、运动，保持社会接触、减少吸烟、管理听力障碍、抑郁、糖尿病和肥胖均能可能延缓或预防超过三分之一的痴呆发生。
Fig 3.2 在高收入/中低收入国家痴呆的发病率总体上都在增加[10] 在生命早期可能引起痴呆的主要危险因素是教育不足，因此不想痴呆要从娃娃抓起，年纪轻轻不好好学习，等老了想学根本来不及！人到中年之后，高血压、肥胖和听力障碍是痴呆可避免的三大危险因素。而在老年期，吸烟、抑郁、运动不足、社交孤立和糖尿病均可能要为一部分的痴呆病例负责。
Fig 3.3 教育不足、高血压、肥胖等因素均是痴呆可避免的危险因素[10] 虽然使用胆碱酯酶抑制剂或者美金刚能够在一定程度上延缓阿尔茨海默症或路易体痴呆患者认知能力的下降，痴呆患者的躁动以及情绪低落也能够通过一些药物获得控制，相关的个人、家庭以及社会的支持和技术的进步对于痴呆患者的护理也有很大的帮助，但比起患病之后再去好好照料，不如自己就从现在开始预防起来。
Fig 3.4 预防痴呆是一生的事业[10] 影响痴呆性疾病发病的因素中有65%无法被改变，比如我们今天涉及的APOE ε4等位基因就能解释7%的痴呆发病，但仍然有超过1/3的痴呆病例是我们可能通过自己的努力而避免的。前面提及的在生命各个阶段可能与痴呆发病有关的可避免的危险因素加起来共能够降低35%的痴呆风险。
Fig 3.5 预防痴呆的策略[10] 通过增加大脑的认知功能储备，减少血管性、神经毒性以及氧化应激所致的大脑损伤以及降低大脑的炎症能够在一定程度上避免痴呆的发生。具体的措施包括，保护听力，接受充分的教育，认知训练，避免肥胖，停止吸烟，应对糖尿病、高血压和高胆固醇血症，非甾体抗炎药，地中海饮食，乐于社交，避免抑郁等。
Fig 3.6 糖尿病、神经精神症状以及饮食均与认知能力下降发展为痴呆有关[10] 相关评论指出[11]，目前有近5000万人患有痴呆，到2030年这一数字可能会达到7500万，到2050年更有可能突破1亿大关，达到1.32亿。由于目前并没有根治甚至逆转痴呆性疾病的方法，因此预防比治疗更重要。另一篇评论[12]则表达了其更美好的愿望——不要落下任何人！——而这次的研究则正是走出了预防的第一步。
Fig 3.7 患有阿尔茨海默症和痴呆的患者在墨西哥城的阿尔茨海默症基金会跳舞[12] ————— Reference： [1] Maria Cohut, Fact checked by Jasmin Collier. Dementia: 10-year risk estimates may inform prevention. Medical News Today. 5 September 2018. Available at: https://www./articles/322981.php Last assessed on 2018-09-09. [2] GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. (2017). Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. 2017 Nov;16(11):877-897. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30299-5. [3] Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster. (2015). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 9th Edition. ELSEVIER SAUNDERS, Philadelphia, PA. pp.1287-1288. [4] Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, et al. (2013). Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat Rev Neurol. 2013 Feb;9(2):106-18. doi: 10.1038/nrneurol.2012.263. [5] Verghese PB, Castellano JM, Holtzman DM. (2011). Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders. Lancet Neurol. 2011 Mar;10(3):241-52. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70325-2. [6] van der Lee SJ, Wolters FJ, Ikram MK, et al. (2018). The effect of APOE and other common genetic variants on the onset of Alzheimer’s disease and dementia: a community-based cohort study. Lancet Neurol. 2018 May;17(5):434-444. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30053-X. [7] Rasmussen KL, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG, et al. (2018). absolute 10-year risk of dementia by age, sex and APOE genotype: a population-based cohort study. CMAJ 2018 September 4;190:E1033-41. doi: 10.1503/cmaj.180066. [8] The Copenhagen General Population Study. Available at: https://www./institution-outputs/denmark/the-copenhagen-general-population-study/573eb16f140ba0c3388b4570 Last assessed on 2018-09-09. [9] The Copenhagen City Heart Study (Østerbroundersøgelsen). Available at: https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC4625209/ Last assessed on 2018-09-09. [10] Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. (2017). Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2673-2734. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6. [11] Frankish H, Horton R. (2017). Prevention and management of dementia: a priority for public health. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2614-2615. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31756-7. [12] Prince M. (2017). Progress on dementia-leaving no one behind. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):e51-e53. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31757-9. |
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