一文搞懂碳青霉烯类药物的异同

作者：王药师

来源：掌上医讯

碳青霉烯类(Carbapenem)抗生素属于β-内酰胺类抗生素，是迄今为止抗菌谱最广、抗菌作用较强的一类抗生素。由于该类药物结构明显不同，对β-内酰胺酶高度稳定，包括耐三代头孢菌素的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)及头孢菌素酶(如AmpC酶)，对需氧及厌氧性G⁺菌、G^-菌均显示出广谱的抗菌活性，因而具有广谱、强效、耐酶、抑酶等诸多优点^[1]。碳青霉烯类抗生素通常被称为严重细菌感染的最后一道防线，但是临床分离得到的碳青霉烯类抗生素耐药菌日益增多^[2,3]。2015年8月27日，为了规范抗生素的临床使用，国家卫计委发布了《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》，严格要求加强抗菌药物临床应用管理工作。临床合理应用抗生素特别是碳青霉烯类抗生素尤为重要。当我们面临感染性疾病的时候，是否应该选择碳青霉烯类药物？如果有必要选择，那我们应该选择哪种药物呢？本文对碳青霉烯类的药物进行对比，供大家共同学习。

一、基本情况

国内已经上市的碳青霉烯类抗生素品种有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南、法罗培南。目前，多尼培南在我国未上市，但2005年在日本已上市。其中法罗培南口服常释剂型、注射用比阿培南，被《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）》新增列入乙类目录，限其他抗生素治疗无效的重度感染。

药物	首次上市时间	国内上市时间	价格	特点
亚胺培南 （泰能（亚胺培南西司他丁））	1985年美国	1992年	158.20元/支	第一个碳青霉烯类抗菌药。
帕尼培南 （克倍宁（帕尼培南-倍他米隆））	1994年日本	1997年	57.50元/支（0.25g）	帕尼培南有肾毒性，故需与肾保护剂倍他米隆以重量比1:1联用。
美罗培南 （美平）	1994年意大利	1999年	164.20元/支	美罗培南与疫苗合用可使疫苗失败[4]。
比阿培南 （安信）	2002年日本	2008年	145.00元/支	肝肾毒性轻微,可安全地用于老年人及儿童。
厄他培南 （怡万之）	2002年美国	2005年	337.67元/支	是唯一一个可一日给药1次的碳青霉烯类抗素。
法罗培南 （君迪）	1997年日本	2006年	134.11元/盒（12片）	法罗培南是青霉烯类中惟一既可口服又可注射的抗生素。
多尼培南	2005年日本	-	-

 

二、抗菌谱

碳青霉稀类抗生素机制：通过抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

药品名称	抗菌谱
亚胺培南	亚胺培南对肺炎链球菌、肠球菌等革兰阳性菌的抗菌活性高于其他碳青霉烯类抗生素； 对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌活性低于美罗培南。
帕尼培南[5]	对金葡菌和耐甲氧西林金葡菌的抗菌活性比亚胺培南活性强； 对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、弗氏柠檬酸菌、阴沟肠杆菌、黏质沙雷菌、普通变形菌、奇异变形菌、流感嗜血菌、拟杆菌的抗菌活性与亚胺培南相当； 对铜绿假单胞菌的不如亚胺培南。
美罗培南[5]	对约90%肠杆菌属、90%以上的铜绿假单胞菌、所有嗜血菌(包括耐氨苄西林菌株)对其均高度敏感；淋球菌对其也高度敏感，其活性比亚胺培南高15倍； 表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌也对其敏感；粪肠球菌的大多数菌株对其高度或中度敏感； 美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌； 厌氧菌(如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等)也对其敏感。
比阿培南[6]	抗菌谱很广，且抗菌活性非常强，与美罗培南相当； 抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强2~4倍； 抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强4~8倍； 比阿培南和亚胺培南的杀菌速度明显快于其它碳青霉烯类抗生素。
厄他培南	对肠杆菌科细菌的活性较亚胺培南强，而亚胺培南对假单胞菌和革兰阳性菌的活性更强； 对嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌等的抗菌活性与亚胺培南和环丙沙星相当，对革兰阴性需氧菌（除不动杆菌属和铜绿假单胞菌外）的抗菌活性则优于亚胺培南； 对铜绿假单胞菌和不动杆菌几乎无活性。
法罗培南	尤其是对金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢西丁、头孢克肟等现有的口服头孢菌素； 对葡萄球菌属、链球菌属、流感杆菌、淋球菌等革兰阳性菌及阴性菌的抗菌活性等同于或优于头孢特仑，头孢克肟和阿莫西林等。
多尼培南[7]	对金葡菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南； 对耐甲氧西林葡萄球菌和链球菌的活性与亚胺培南相当； 对耐亚胺培南的假单胞菌的抗菌作用强于美罗培南和比阿培南； 对头孢他啶、环丙沙星和庆大霉素耐药菌也有很好的抗菌效果。

 

根据药物的抗菌活性不同，碳青霉烯类分为三组：第一组没有抗假单胞菌活性，为治疗社区获得性感染的厄他培南；第二组有抗假单胞菌活性，为治疗医院获得性感染的亚胺培南、美罗培南；第三组有抗假单胞菌和MRSA活性，为治疗医院获得性感染的帕尼培南。抗革兰阴性菌的活性顺序为：美罗培南≥厄他培南>帕尼培南≥亚胺培南。但厄他培南对非发酵菌铜绿假单胞菌和不动杆菌的疗效较差。抗革兰阳性菌的活性：亚胺培南>帕尼培南>厄他培南>美罗培南^[8]。

三、药动学方面

药物名称	生物利用度	蛋白结合率	半衰期	分布	排泄
亚胺培南		20%	1h	-	亚胺培南单用，受肾肽酶的影响而分解，在尿中只能回收少量的原型药物。 西司他丁是肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被破坏，因此尿中回收的原形药物可达70%。
帕尼培南		3.9%	70min	-	24h内约28.5%药物以原形自尿排泄。
美罗培南		2%	1h	组织渗透性很好，能迅速渗透进入到脑脊液、肺部、腹腔、软组织、胰腺、前列腺等，可以成功应用于上述部位的感染。	12h内约65%药物以原形自尿排泄。
比阿培南		3.7-10.2%	1h	在健康受试者体内，药在各器官组织中广泛分布，其中肾脏和膀胱浓度最高，其次为皮肤、肺和肝等，在脑和脊髓中仅有微量存在[9]。	24h尿中排除60-70%。
厄他培南	92%（im）	95%	4.5h	-	尿中和胆汁中分别排出80%和20%。
法罗培南[10]	口服生物利用度较低，仅为20%-30%。	-	1h	能进入痰液、拔牙创伤浸出液、皮肤、扁桃体、上颌窦黏膜组织、眼睑皮下及女性生殖器和前列腺组织等，且有少量进入母乳乳汁。	大部分体内分解，12h时尿液中排出5%。
多尼培南		-	1h	渗透进入到腹膜后腔液、女性生殖组织、胆汁、胆囊组织及痰中。	24h内尿中累积排泄率为75%。

 

四、临床应用

药品名称	适应症
亚胺培南	用于敏感菌所致的腹膜炎、肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染及败血症。
帕尼培南	用于治疗敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖系统、腹内、眼科、皮肤及软组织、骨及关节的感染； 还可以用于败血症、感染性心内膜炎等严重感染。
美罗培南	用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆、外科、骨科、妇科、五官科感染以及腹膜炎、皮肤化脓性疾病等； 适用于老年人、小儿的严重感染，包括中枢神经系统细菌感染； 在严重烧伤时应用美罗培南安全有效。
比阿培南	用于肠杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌、枸橼酸杆菌、脆弱拟杆菌所致慢性呼吸道感染急性发作、肺炎、肺脓肿、腹膜炎、复杂性膀胱炎、女性生殖期感染； 而且它无中枢神经系统毒性，不会诱发癫发作，可用于细菌性脑膜炎的治疗。
厄他培南	除非发酵菌之外的各种敏感细菌引起的复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和皮下组织感染、社区获得性肺炎、复杂性尿路感染及急性盆腔感染。
法罗培南	用于皮肤及软组织、呼吸系统、泌尿生殖系统及眼、耳、鼻、喉、口腔等部位的敏感菌感染。
多尼培南	已获得美国FDA批准治疗院内获得性肺炎； 2007年其注射剂在美国上市，被批准用于治疗复杂性腹内感染与复杂性尿道感染包括肾盂肾炎[11]。

 

美罗培南虽不能减少全身性炎症反应综合征（SIRS）的发生率，与美罗培南不能减少诱导G^-杆菌释放内毒素有关，但美罗培南能减少严重烧伤患者创面脓血症、全身性炎症反应综合征（MODS）的发生，降低病死率，提高治愈率。

厄他培南对产ESBLs病原菌新耐药株产生的影响较小，耐药危险极小或没有，在当今微生物对抗生素耐药十分严重的情况下，厄他培南的应用具有重要意义。

五、不良反应[12]

碳青霉烯类抗生素常见不良反应主要分为以下五个方面：

（1）神经毒性，碳青霉烯类抗生素中亚胺培南最易引起神经毒性。亚胺培南／西司他汀钠对中枢神经系统γ-GABA亲和力较大，所以较容易引起癫。碳青霉烯类抗生素发生神经毒性的高危因素包括：高龄、中枢神经系统疾病、肾功能不全以及低体重^[13]。碳青霉烯类药物的中枢等不良反应属于浓度依赖性，滴速过快可出现头昏、出汗、全身乏力、恶心、呕吐。所以不可滴速过快^[8]。

（2）肾毒性，当丙磺舒与美罗培南联用时，可竞争性激活肾小管分泌，阻碍肾脏的排泄功能，使美罗培南清除半衰期延长，血药浓度增加，从而推测美罗培南对肾脏具有潜在影响^[14]，不推荐其与丙磺舒联用。

（3）药疹，碳青霉烯类抗生素所致药疹发生率较低，常见的包括荨麻疹样药疹、固定性红斑、大疱性表皮松解坏死型药疹。

（4）胃肠道反应，碳青霉烯类抗生素引起的胃肠道不适，以腹泻、恶心、呕吐等症状为主，这些不良反应对病人原有疾病影响较小，故不会因此停药。

（5）二重感染，特别是抗生素与糖皮质激素同时使用的病人，更容易发生二重感染。二重感染发生的时间一般在使用抗生素后20ｄ以内，老人、儿童及抵抗力较弱的病人容易发生。

药品名称	不良反应
亚胺培南-西司他丁	易诱发癫痫发作； 胃肠道损害也是常见的不良反应，包括恶心呕吐、二重感染、肠道菌群失调。
帕尼培南	不良反应较轻，主要为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状和皮疹等变态反应症状，而致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应也有报道，但发生率极低。
美罗培南[15]	极少导致癫痫； 其消化道不良反应发生率明显低于亚胺培南；
比阿培南	主要不良反应为肝功能、血常规实验室检查异常(异常均为轻中度,未影响治疗)，其次为腹泻、烧心等胃肠道反应，头痛、耳鸣等中枢神经系统症状及皮疹等，其中停药病例主要因为皮疹、肉眼血尿。
厄他培南	不良反应多为轻中度(包括腹泻、皮疹、注射区疼痛、静脉炎等)反应，患者耐受总体良好[16]。
法罗培南	不良反应主要表现为腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸细胞增多、转氨酶升高等，但一般患者能耐受，对中枢神经系统无影响。
多尼培南	不良反应少而轻，主要为消化道反应。

 

建议临床医师严格掌握碳青霉烯类药物的适应证，根据患者的疾病状况、体重和生理功能变化等制定合理的给药方案，同时加强监测患者肝肾功能指标的变化，及时给予剂量调整，预防或减少药物不良反应，充分发挥治疗作用^[17]。

抗生素的广泛应用使得细菌的耐药性不断增加，给临床抗感染治疗带来新的挑战。而碳青霉烯类抗生素对多种耐药菌都具有很高的活性且抗菌谱广，使其成为临床治疗严重感染的一线药物，但如果不加限制地大量使用，将出现更多的耐药菌株，所以临床上必须强调合理、慎用这类高效广谱的抗生素。

 

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