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微片制备工艺和设备的研究概况 An Overview of Preparation Technology and Equipment for Minitablets 黄珊珊1，简 晖1，吴双双1，罗晓健1,2，杨小玲3* (1. 江西中医药大学，江西南昌 330004；2. 中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西南昌 330006； 3．江西青峰药业有限公司，江西赣州 341000) 
摘要：微片是一种新型的多单元制剂，具有普通片剂的一般特征，其制备工艺与普通片剂相似，但对所需的生产设备和生产环境要求较高，并要求压片颗粒或粉末具有良好的流动性和可压性。微片的制备方法有全粉末直接压片法、湿法制粒压片法、热熔制粒压片法和干法制粒压片法。对微片进行包衣不仅可以矫味，还可通过调节包衣工艺参数获得缓控释效果。本文通过对近10 年来与之相关的中外期刊文献进行整理、分类和归纳，综述了微片制备工艺和设备的研究进展，为微片的研究开发提供参考。 关键字：微片；生产设备；粉体性质；制备工艺；包衣；综述 以下为文章节选 微片是指经特制的压片机模冲压制而成的直径小于3 mm 的微型片剂，是一种新型的多单元制剂，兼具普通片剂和微丸的优点，又具有独特的优势：直径小、表面光滑美观、剂量精准、重现性好、分散均匀、孔隙率低等。由于微片利于吞咽，所以特别适合儿童、老年人服用，有研究表明，即使是婴幼儿也能够吞咽单个微片，若将其制成口腔崩解微片，患者的顺应性可进一步提升[1—3]。微片既可直接使用，又可制成胶囊或大型片剂使用。微片不再局限于胃肠道给药，已开发出新的使用途径，如眼部 、阴道给药等[4]。 微片的制备方法分为全粉末直接压片法和制粒压片法。随着技术的不断提高，全粉末直接压片法得到广泛应用。虽然微片的制备工艺较简单、包衣所耗材料少、效率高，但因其形态特点，对生产所需的设备要求较高，尤其是对冲头和模孔的要求甚高；此外，要求粉末有良好的流动性。故本文对微片的制备工艺和设备研究进展进行综述，为微片的研究提供参考。 1 微片压制设备 微片生产工艺与普通片剂相似，但对生产设备的要求更为严格。由于微片体积小、质量轻，如采用普通压片机一个冲头压一片的方式，生产效率太低。因此压微片的冲头与压普通片剂冲头的最大区别在于一个冲头模具上有多个冲头和模孔，可同时压制多个微片，显著提高了生产效率。 因此，模孔与冲头的长短、上下冲头的精确搭配成为微片安全、高效生产的重要因素。Hershberg 早在1965 年就报道模孔与冲头间的一般偏差会导致冲头变形和振动，造成碎片和模具磨损。为避免这些不利影响，必须限制冲头的长度。上下冲头总长度控制在5 个冲头直径大小左右，其中上冲头长度较短，控制在一个冲头直径范围内；而下冲头长度需比标准模具短，以便微片脱模，见图1。同时，因减少了模具的长度，也需使用较小的填充凸轮，以防损失颗粒[5]。 此外，冲头弧度对微片成型工艺也具有影响：平面冲头相对弧面冲头更易发生黏冲情况；但弧度过高，冲头的中间位置受力小，易出现裂片[6]。多个模孔的粉体均匀填充是保证微片高效生产和质量均一的先决条件。多冲压片机的冲头包括整体型( 图1) 和组装型( 图2)。组装型多冲头可更换破损的单个冲头；整体型冲头更易调整和清洗，且抗破损力更强。多冲压片机必须具备机械稳定性，否则将造成摩擦，进而损坏模具，尤其是对冲模的磨损较大。因而该类压片机要求冲头紧密度高、定位精准。另外，由于冲头规格小，尤其是下冲头在压力作用下易变形，即使是非常小的非轴心力对其依然有影响。 因此，模具的加工和耐用性是保障微片高效率生产的重要因素。首先，冲台的冲孔与中模孔不能存在严重磨损，否则会影响冲头与中模冲孔的准确对位；其次，下冲头定位问题依旧需要关注，尤其是组装型多冲头的下冲头会出现松弛情况，进而造成其定位不当[5]。
与普通压片机的冲头相比，微片压片机冲头的横切面较小，易受压力影响而导致变形，因此微片压制压力比普通片剂小。研究者提出一般2 ～3 mm 的单冲可承受2 ～ 3 kN 的轴向力，而多重冲头可通过增加冲头数量，增大冲头可承受的轴向力[5]。以上结论建立在所有模孔填充均匀的条件下，因而为保证模孔填充均匀，开始压片时所用压力应小于70％额定压力[5]。 此外，采用机械强迫加料系统也可增加模孔填充均匀性，利用减速电机带动强制加料器拨料叶轮逆向转动，将物料填充到转台中的模孔内。但强制填料系统存在漏粉和飞粉的情况，这是由于强制加料器与漏斗和转台平面的配合不严密所致，解决这一问题的途径有以下2 种：一是提高设备的加工精度( 依靠生产设备制造商)，二是添加真空装置预防药粉流失。 目前，生产中常采用旋转式压片机制备微片，配置的冲头主要有凹面和平面两种类型，表1 列举了几种制备微片的旋转压片机型、冲头类型和压片工艺参数。
2 压片粉体性质 粉末流动性、可压性是保证微片顺利生产的关键因素，尤其是全粉末直接压片法制备微片的过程对此要求更高。在全粉末直接压片中，粉末流动性直接影响物料的填充性。粉末流动性能取决于物质本身特性( 粒度、形态等) 及环境的温度等；物料的压缩成型性差会造成微片内部压力不当而裂片，因此粉末可压性对微片的制备十分重要，应选择可压性较好的辅料。此外，压片环境除湿效果不佳会影响粉末的流动性，因此对微片制备环境如湿度、温度等也需关注[15]。 3 制备工艺 3.1 辅料 速释微片常用辅料为填充剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂等。制备缓释微片所用的辅料与制备普通缓控释片大致相同；缓释微片也可分为骨架型和包衣型，通过选择不同的缓控释材料，设计不同的比例或改变制备工艺等方式可实现不同的释药特性[ 16]。在缓释微片的处方研究中，通常采用的亲水凝胶骨架材料、不溶性骨架材料和混合性骨架材料以及包衣膜材料见表2[17—22]。
作为胃滞留制剂的微片可通过漂浮作用、生物黏附和协同作用延长药物在胃中的滞留时间，从而达到提高药物生物利用度的目的。为优化微片的漂浮及黏附性能和释药速率，需采用骨架材料或成膜材料、起泡剂、黏合剂等辅料提高漂浮力和黏附力[24—34]，见表3。
3.2 制备方法 3.2.1 全粉末直接压片法 目前，微片的制备多采用粉末直接压片、湿法制粒压片和热熔制粒压片等方法。粉末直接压片是直接把药物辅料混合均匀后进行压片的方法，与其他方法相比较为简单，且节能省时、生产成本低、产品质量稳定，但要求粉体具有良好的流动性、可压性和润滑性。旋转式压片机和可供粉末直接压片的优良辅料( 如微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、微粉硅胶等) 的研制成功，促进了粉末直接压片工艺的发展。 3.2.2 湿法制粒压片法 湿法制粒压片法是将物料湿法制粒干燥后进行压片的方法，相较于全粉末直接压片工艺更复杂，但由于湿法制粒的颗粒粒径大、流动性好，具有表面光滑、外观美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。Čerpnjak 等对制备萘普生自微乳化微片的不同湿法制粒技术( 即吸附技术、喷雾干燥、高剪切造粒和流化床制粒)进行考察[35]，结果表明使用喷雾干燥方法制粒时粒径较小、粒度分布较窄，表现出的自微乳化性能比液体自微乳更好。在喷雾干燥过程中，运用全因子设计法考察了进气温度、喷嘴压力和泵速对固体自微乳化释药系统的影响，最终确定压力为关键工艺参数，压力增强可降低粉末的平均粒径。最终优选出的最佳工艺参数为：进气温度 120 ℃，压力15 mmHg(2.0 kPa)，泵速 15 ml/min。 3.2.3 热熔制粒压片法 热熔制粒压片法是在较低温度( 约60 ℃ ) 下，将熔融的黏合剂与粉末有效地粘合在一起制成颗粒，再进行压片。与湿法制粒相比，热熔制粒在制粒过程无需使用溶剂，可避免药物水解或有机溶剂残留；免去干燥过程，缩短了生产周期。但该法也有一定的局限性，根据黏合剂的熔点，须将物料升至一定温度，所以不适用于热敏性药物[36]。 3.2.4 干法制粒压片法 干法制粒包括滚压法和压片法，本法适用于热敏性物料。Weyenberg 等优化了滚压制粒压片的工艺参数( 滚筒速度、水平螺杆速度和压力) [39]，结果表明在垂直螺杆速度不变的情况下，滚筒速度和压力对颗粒性质的影响较大，水平螺杆速度的影响较小；根据片剂硬度、脆性和溶出度，选择低压力(10 kN/cm) 和高滚筒速度(7 r/min) 作为制备颗粒的最佳工艺参数。Weyenberg 等又尝试使用压片法制粒[19]：将粉末制成13 mm 的大片，然后压碎挑选出45 ～ 500 μm 的颗粒，通过配有4 个凹面冲头的压片机直接压片可制得眼用微片。 4 缓控释包衣 包衣除基本的矫味功能外，还可改变微片中药物释放位置与速度，通过调节包衣厚度来控制药物的缓释效果。微片相较于颗粒剂，大小、形状均一性更好，孔隙率低，表面光滑，因而包衣后可提供更一致的药物释放效果；与微丸及普通片剂包衣比较，微片包衣效率更高，所需材料更少[37]。 4.1 包衣材料 缓释型包衣材料包括丙烯酸树脂Eudragit RS、Eudragit RL 系列以及EC 等，常用于制备胃漂浮和结肠定位微片。党云洁等通过包衣锅装置制备的尤特奇- 壳聚糖双层包衣多单元微片给药系统具有较好的结肠靶向性和缓释效果[18]，确定尤特奇层处方为包衣液固含量20％，增塑剂枸橼酸三乙酯(TEC) 用量5％，抗黏剂滑石粉用量40％，包衣增重3％；壳聚糖层处方为包衣液浓度2％，增塑剂TEC 用量15％，抗黏剂滑石粉用量30％，包衣增重5％。 4.2 包衣厚度的测定[42] 包衣微片的缓控释性能可通过包衣的厚度来控制，所以对其厚度的考察往往是口服固体微片必不可少的步骤。现今多采用扫描电镜(SEM)、共焦或原子力显微镜观察微片表面特征，但需准备样品且耗时。由德国Retsch 公司发明的动态图像分析仪—— 多功能粒径及形态分析仪(Camsizer XT)检测迅速，能测量1 ～ 3 mm 的细粉颗粒，且不损坏样品，因而可作为直径小于2.0 mm 的包衣核心部分的质量控制工具。颗粒输送中经过2 个LED光源照射，其阴影被基本相机( 较大颗粒) 和缩放相机( 较小颗粒) 捕获，在软件中显现出颗粒尺寸和形状分布图。微片的薄膜厚度可以通过以下公式计算。F=(C-U)/2式中，F 为包衣厚度；C 和U 是包衣微片和未包衣微片的长度或宽度。 5 结语 微片是新型的多单元制剂，兼具普通片剂和微丸的优点，且剂量精准，利于吞咽，可提高患者顺应性，特别适于老人与儿童服用，如今已有产品在国外上市( 表4)。微片相较微丸有更高的产品质量和经济利益，但还需克服一些工艺障碍。首先，冲头与模孔的吻合是生产工艺的关键因素，若冲头定位不准确，会造成模冲受损，成本费用提高；其次，因冲头直径小，所受压力大，易受非轴心力影响进而造成冲头扭曲，下冲头尤为明显，所以提高模冲的耐用性也必不可少。最后，为保证微片的含量均匀性，须做到模具的均匀填充，这对粉体的流动性和填充性要求提高。只有克服了这些障碍，微片才能在医药学领域中得到广泛应用，发挥出更大的市场价值。 （来源：中国医药工业杂志） |
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