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这一切，缘起一场诡异的畜牧业灾难。 阉割和截短牛角等处理，在农场中一直都是常规操作了。 动物只会流点血，影响并不大。 然而在20世纪初，美国北部与加拿大的农场主却为此愁得秃头。 不知道什么原因，牛羊像得了一种怪病——血怎么都止不住。 别说是阉割和截角等小手术了，就是普通外伤自家牛羊也会流血不止。 有部分牛羊甚至伤口都找不到，还是会莫名其妙地自发性出血，最后七孔流血而亡。 这恐怖的光景，都不知道吓坏了多少人。 只是当时没人知道，这场灾难竟孕育着两种世纪名药： 一种是杀遍天下“鼠辈”的王牌耗子药，另一种则是拯救苍生的抗血凝神药。 不过，与其说这是两种药，还不如说是一种药的两种用法。 因为其本质都是同一个东西——华法林（Warfarin）。 当年还是因有人用老鼠药自杀没死成，总统反而被“老鼠药”救活等巧事。 这才使它从“杀鼠”转为“救人”，变成心血管医生手中的“王牌武器”。 那么老鼠药是怎么救人的？ 想要捋顺这前因后果，还得回到那一片狼藉的牧场。 这片土地像被诅咒了一样，各家牛羊纷纷七孔流血地倒下，甚至已发展成一种流行疾病。 当时牧民们就觉察到了，这些流血不止的牛羊都曾吃过发霉的草木樨（Melilotus officinalis，俗称甜草）。 这是一种从欧洲引进的优质牧草，营养丰富之余还能增加氮含量，培肥地力。 但它唯一缺点就是越冬时，成捆的草木樨容易霉变。 草木樨 大家都怀疑，就是吃了这种霉变牧草才导致牛羊生病的。 所以，这种怪病也被称为甜草病（Sweet Clover Disease）。 当时的兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德（Frank Schofield）也建议，不要再让牲畜吃发霉腐败的草干了。 然而，医生们就是查不出个所以然，牛羊也没有表现出任何微生物感染的迹象。 弗兰克·斯科菲尔德 而看着牛羊倒在一滩没有凝固的血液中，牧民们更多的还是无奈。 那时正值美国的经济大萧条时期，这对牧民来说就是雪上加霜。 经济景气时，牧民们才不会将发霉的草料喂给动物，而是重新换上干燥的草料。 但在大萧条的环境下，人都恨不得吃霉变的食物了，这些变质的牧草自然也不会浪费。 所以吃腐败草料后，牲畜的死亡又会造成更严重的经济损失，再次陷入恶性循环。 美国经济大萧条 终于，一位名叫Ed Carlson的老牧场主坐不住了，他可不允许自己仅有的牛群死得不明不白的。 一个冬日，老牧场主便载着一头死牛、一桶未凝固的牛血以及一百磅腐败的草木樨，驱车200英里来到了威斯康星大学的生物化学系。 刚好，当值的是才30出头的生化副教授卡尔·林克（Karl Link）。 卡尔·林克 在这之前，他对“甜草病”的威名就早有耳闻。 听老牧民一把辛酸一把泪地讲完来龙去脉，林克对草木樨的问题也燃起了兴趣。 只可惜自己并非这方面的专家，对这位老牧民自然也不会有什么正面的帮助。 偶然望着老牧民离去的无助背影，他还是决定挑起这个重担，找出牛羊离奇死亡的原因。 林克教授在威斯康星大学生化实验室 不过，这可不是什么易事，他需要从草木樨中一种物质一种物质地筛选。 经过6年的不懈努力，1940年林克教授才终于找到了让牲畜血流不止的元凶。 他从这些发霉的草木樨中，分离出了一种具有抗凝血作用的物质——双香豆素。
左为吃了干燥草料的家兔，右为吃了腐败草料的家兔 原来，草木樨本身就含有天然香豆素。 但香豆素本身是无毒性的，也不具有抗凝血作用。 而问题正出自于草木樨腐烂变质这一环节上。 在霉菌的作用下，两分子单体香豆素会结合在一起，氧化为双香豆素。 这种双香豆素，正是害死大批牲畜的凶手。
香豆素与双香豆素 原因是双香豆素分子结构与维生素K相似，会与其产生竞争性拮抗作用。 我们都知道，维生素K中的“K”来源于德语Koagulation，意为“凝固”。 因它本身就是血液凝固的重要一环，所以又称“凝血维生素”。 而服用了双香豆素，将会干扰维生素K合成凝血因子*的过程，抗凝作用就是这样起效的。 所以当双香豆素进入牛羊体内时，一点皮外伤就会出血不止。 *注：凝血因子是人体内存在的一种促进血液凝固的物质；当血管出血时，凝血途径激活使得各种凝血因子活化并产生相互作用，最终形成纤维蛋白并和血小板结合在一起，将血管上的破口填塞阻止出血。
到这里，困扰北美牧区近20年的牧场迷案也算告一段落了。 彼时，林克教授也已掌握了双香豆素的人工合成途径，并为此申请了专利。 故事讲到这，有些人估计要猜到结局了。 从此双香豆素被制成抗凝血药物沿用至今，林克教授也走上了人生巅峰。 且慢，抗凝血剂的路还远着，“老鼠药”的戏份还未开始呢。
获得专利后，林克的课题组就制备了超过百种抗凝效果强弱不一的类似物。 但是无论哪一种都难以应用于人体，要么药效不够，要么毒性太猛，都不好控制用量。 一晃几年就这么过去了，林克教授也因肺结核住进了疗养院。 工作虽然停了，但他还是对这种双香豆素类物质魂牵梦绕。 就算躺在病床上，他也想着如何让其投入商用。
看到医院里猖狂的老鼠，他就产生了这么个大胆的想法。 既然双香豆素能让牛羊七孔流血而亡，何不让其继续充当毒药，例如毒老鼠什么的。 当年流行的老鼠药都是氰化物类的，除了药老鼠能力强以外，毒人的效果也不赖。 一旦人类服了这类鼠药，就等于没了半条命。 用老鼠药投毒的、自杀的案例数不胜数。
此外，剧毒的氰化物虽能迅速杀死老鼠，但也会引起其他同类的警觉。 生性警惕的老鼠一旦发现吃了某种食物后立即死掉，就不会再碰这些毒物了。 但双香豆素就能完美解决这个问题。 老鼠服下并不会暴亡，而是等着慢慢掉血而死。 它们再聪明也不能将同类的死亡与几天前吃的食物联系在一起。
为了增强老鼠药的毒性，林克出院后便开始对双香豆素进行结构改造。 1948年，林克的团队就制得了一种更强效的抗凝物质。 于是，这世界上最成功的老鼠药就诞生了。 而为了感谢威斯康星校友基金会的资助，林克把它命名为华法林（Warfarin）。 其中WARF为该基金会Wisconsin Alumni Research Foundation的首字母；而arin则为香豆素词尾。
林克教授为Warfarin灭鼠药作宣传 作为最畅销的灭鼠药，华法林到现在还奋战在灭鼠第一线。 例如我们比较常见的溴敌隆，其原型药物就是华法林，但因药效更强而被称为“超级华法林”。 一般投饵后三周内灭鼠率可达90%以上。 华法林杀死的老鼠都不知能绕地球多少圈了，但却几乎未造成过人类死亡。
当然，只要跟毒扯上点关系，就总会有人“图谋不轨”。 1951年，一位绝望的美国士兵选择了生吞老鼠药自杀，而他选择的便是时下最畅销的华法林。 然而，连续几天都服用了大剂量的华法林，这名士兵还是没办法“死透”，只是掉了点血。
不知是幸还是不幸，他很快就被送到医院。 只经过简单的输血与口服维生素K以后，他就“满血原状态复活”了。 除了救回一条人命外，这次事件也让人们意识到，这种老鼠药用在人身上还是挺安全的。 虽然会有出血的危险，但也有可用的解药。
此外，当年临床上的抗凝血剂也大多是肝素。 肝素使用起来就有诸多不便，除了必须静脉注射意外，品质控制也是个问题。 然而双香豆素却不同，可口服的潜质显然比打针来得轻松，市场一片广阔。 经过了三年的临床试验，1954年华法林终于被正式批准用于人体。 从此，抗凝药物便翻开了历史的新篇章。
不过，想要大众接受这种耗子药可不是易事。 牧场牛羊惨死的状况还历历在目，外加双香豆素还曾被制成老鼠药使用。 人们自然也留下了“双香豆素=毒药”的印象，这让大众很难接受其还能救死扶伤。 这也是林克教授一直以来都担心的问题。
但华法林的命就是这么好。 就在大家都对这种“耗子药”心存疑虑时，美国总统的神助攻就来了。 他用自己的肉体之躯为其打了一波好广告。 1955年，艾森豪威尔突发心梗，美国人的心一下子被提到了嗓子眼。 但幸好总统总算有惊无险地度过了难关，而医生给他使用的正是华法林。
艾森豪威尔用了都说好 “管他耗子不耗子药的，总统都敢用了，老百姓还有什么不敢的？” 这无疑是华法林最有力的宣传了，整个美国都知道了是这种神药救了总统一命。 从此，华法林逐渐被人们所接受，也拯救了无数人的性命。
因为服用方便，副作用较小，价格低廉等优点，这种药一直都是预防血栓的金标准。 它被广泛用于一些易产生血栓的疾病，如房颤、心跳不规律、人工心脏瓣膜置换术后、脑卒中再发、深静脉血栓和肺栓塞等。 直到现在，华法林仍是临床抗凝治疗的基础性药物，是心血管医生手中的“王牌药物”。
不过更让人兴奋的，还是近年挪威卑尔根大学的一项研究。 在50岁以上的人群中，使用华法林与降低癌症发病率显著相关，华法林可能还具有广泛的抗癌潜力。 研究发现，相比于未曾服用过华法林的人，使用华法林可将所有癌症发生的风险降低16%。 如果华法林这棵老树，真的能开出新花来，那将又是另一段医学传奇了。 *参考资料 Karl Paul Link. The Discovery of Dicumarol and Its Sequels. 1959 Douglas Wardrop David Keeling. The story of the discovery of heparin and warfarin.20080.4.22 RAMYA RAJAGOPALAN.A Study In Scarlet.Science History Institute.2018 Association of Warfarin Use With Lower Overall Cancer Incidence Among Patients Older Than 50 Years.2017.11 |
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