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作者：向日葵 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 1920年， 一种从未发生的奇怪现象 在美国北部和加拿大的很多牧场中正逐渐蔓延开来。 牧场主发现： 当他们对牛羊们做一些很平常 且不足以威胁它们生命的操作（切除牛角或阉割）时， 牛羊们很容易因为伤口无法凝固而不停出血最后导致死亡。 这种死亡的背后 到底是因为它们的生活环境所致 还是与所吃的饲料有关呢？ 1921年，为了解开谜团， 加拿大的兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德(Frank Schofield) 对此进行了调查。 他发现引起这种疾病的原因 是因为牛吃了发霉的甜三叶草 (自世纪之交以来在美国北部和加拿大被大量种植) 为了证明这种推论， 将好的三叶草和发霉的三叶草 分别喂给了不同的兔子。 发现只有吃了发霉的三叶草的兔子 才会死于出血性疾病。 但是， 这种发霉的甜三叶草中 到底是什么物质在起着抗凝的作用呢？ 为了揭开这个抗凝物质的神秘面纱， 威斯康星校友基金会资助化学家 卡尔·保罗·林克进行了一系列的研究。 他发现在三叶草中 有一种成分为香豆素， 这种可以提供香草气味的物质 经常被印第安人作为薰衣草来使用， 但是单体的香豆素本身并不影响抗凝作用。 只有当三叶草发霉后， 单体的香豆素首先会由 真菌代谢成4-羟基香豆素， 然后再进一步的形成双香豆素。 正是这种双香豆素产生了抗凝的效果。 卡尔·保罗·林克 如果可以把这种物质作为一种 潜在的口服抗凝血药物 那该有多好？ 要知道， 在那个时期里医生们不得不 使用肝素来抗凝， 但是肝素不仅品质控制成问题 而且必须静脉注射给药， 这毕竟是一种“高成本”的操作， 对于需要长期接受抗凝治疗的患者而言， 肝素过于麻烦。 在这样一个前提下， 双香豆素的出现有着划时代的意义。 可惜的是， 当时医生们觉得这种物质应用到人身上 可能会产生巨大的毒性 而且谁都不愿意冒险成为第一个临床试用者。 没办法，灰心的保罗·林克转念一想 那何不就干脆把它研制成老鼠药呢。 于是为了让老鼠药的药效更大， 保罗·林克对双香豆素进行了结构改造， 并于1948年得到了一种更强效的抗凝物质。 后来人们把这种强效抗凝物质命名为华法林（warfarin）。 在此后的若干年里， 华法林都一直被作为最畅销的老鼠药， 至今仍在使用。 华法林命运的转折点 来自一次偶然事件。 1951年， 一位失意的美国大兵企图自杀， 他听闻华法林牌老鼠药灭鼠效果贼好， 而且便宜， 这么省事省钱的自杀方式， 他决定一试， 于是他就按照老鼠药的食用剂量开始吃了起来。 不过， 不知道是幸运还是不幸运， 连续加倍剂量吃了几天后， 美国大兵依然没有等到死神的降临， 只是身体有出血现象仅此而已。 也许是后来想通了， 大兵觉得天不亡我， 于是决定去医院进行救治。 在经过维生素K的治疗后， 他居然完全恢复了。 这个意外发现使临床医生开始思考： 也许可以把华法林作为抗凝剂 进行临床治疗， 毕竟，临床上也确实有很多患者 需要抗凝血物质来预防血栓形成的。 可是当时华法林作为老鼠药家喻户晓， 哪一个病人敢吃老鼠药治病啊？ 1955 年， 华法林进入了命运的第二个转折点。 美国总统艾森豪威尔冠心病发作， 在当时无药可用的情况下， 特批试用华法林。 试用后一直到1969年3月28日， 艾森豪威尔在华盛顿病逝， 终年79岁。 美国总统都敢使用， 那还有谁不敢用呢？ 随着历史的推进， 人们也就逐渐忘却了华法林作为老鼠药的身份。 而华法林也终于作为口服抗凝剂被广泛地应用起来了。 参考资料 1. The Discovery of Dicumarol and Its Sequels. 2. Vitamin K Antagonists: The First 50 Years. 3.https://en./wiki/Warfarin#cite_note-Laurence_1973_23.4-23.5-77
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