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第七节 毒性
中药的毒性，指中药的作用损害人体功能，或器官组织的性能。毒性是最早总结出的中药性能的内容之一。认识中药的毒性，对指导临床合理用药，确保临床用药安全，具有十分重要的意义。 一、毒性理论的形成 虽然早在东周与春秋早期的作品《周礼·天官·冢宰》中就出现了“毒药”二字，谓“医师掌医之政令，聚毒药以共医事”。但这里的“毒药”并非后世所称“有毒之药”，而是药物的总称。这里的“毒”，与中药药性理论的毒性有所不同，据郑玄注：“毒药，药之辛苦者。”孙诒让《周礼正义》：“《广雅·释诂》云：毒，苦也。凡辛苦之药，味必厚烈而不适口，故谓之毒药。”另外，《淮南子·修务训》云：“神农……尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就。当此之时，一日而遇七十毒。”这里的“毒”，亦主要指不适口的辛苦厚味之物。 作为中药性能之一的毒性的文字记载，最早见于成书于战国时期的《黄帝内经》。《素问·五常政大论》云：“帝曰：有毒无毒，服有约乎？岐伯曰：病有新久，方有大小，有毒无毒，固宜常制矣。大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也。”这里的“毒”，应当是指“毒性”，即对人体“正”的伤害性。嗣后，《神农本草经》将书中收载的365种药物分为上、中、下三品。其序录中说：“上药一百二十种为君，主养命以应天，无毒，多服久服不伤人。欲轻身益气，不老延年者，本上经。中药一百二十种为臣，主养性以应人，无毒有毒，斟酌其宜。欲遏病补虚羸者，本中经。下药一百二十五种为佐使，主治病以应地，多毒，不可久服。欲除寒热邪气，破积聚愈疾者，本下经。”上述文字中明确指出无毒的药“不伤人”，与之相对的有毒的药自然是会伤人的，所以“不可久服”。说明这里的“毒”亦指对人的伤害性。《神农本草经》序录还说：“药有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、热、温、凉四气，及有毒、无毒。”这里明确提出，有毒无毒与四气五味一样，属于中药性能之一。这是药性理论之一的毒性在现存本草文献中的最早记载。 《神农本草经》虽然提出了有毒无毒的药性理论，但对具体药物的毒性认识不足：书中对于具体药物，除给干漆、白头翁两味药标注“无毒”外，其余363种药物，均未标明有毒还是无毒（中医八大经典全注·华夏出版社，1994：162-228)。关于服药后可能出现的不良反应的记载，亦仅见于以下九味药：水银、牛膝、石蚕、地胆、鼯鼠“堕胎”；瞿麦“破胎堕子”；麻蕡“多食令人见鬼狂走”；云实（花）、莨菪子“多食令人狂走”。书中将今天已经明确有毒的丹砂、水银列为上品，认为无毒，除与当时道家炼丹服食之风的影响有关之外，也反映了当时对这些药物的毒性的认识不足。随着医疗实践的深入，对具体药物毒性的认识也逐渐深化。后世本草开始给具体药物标注有毒无毒。在具体药物条下标注“有毒”的文字记载，最早见于《吴普本草》。如书中记载：巴豆“神农、岐伯、桐君：辛，有毒；黄帝：甘.，有毒”；大黄“神农、雷公：苦，有毒；扁鹤：苦，无毒”；石硫黄“神农、黄帝、雷公：咸，有毒；医和、扁鹊：无毒”。嗣后，历代本草在药物条下，“有毒”或“无毒”已成为性能项下的必备内容。对有毒者，还要按其毒性大小，分别标明大毒、有毒、小毒。有的还标微毒（如《日华子本草》和《本草纲目》给铜弩牙、地衣等药标微毒）。直到今天，各种中药著作中对有毒药物依然按大毒、有毒、小毒三级标明毒性。只是为了避免烦琐，无毒者已不再标出“无毒”。 二、毒性的含义 关于毒性的含义，历来存在两种观点，一种观点认为，毒性反应是药物的不良作用引起的，是与药物治疗作用（功效）的治疗效应相对的。毒性专指药物对人体的毒害性，毒药就是容易引起毒性反应的药。隋·巢元方《诸病源候论·卷二十六·解诸药毒候》云：“凡药物云有毒及有大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人。”这种观点还认为，毒性具有特殊性，只有部分药物具有毒性，多数药物不具毒性。从古到今，持这种观点者占多数。如《黄帝内经》《神农本草经》都将有毒、无毒并提。历代本草都只给部分药物标大毒、有毒、小毒，而多数药物都标无毒。今天的中药专著中，亦只有小部分药物标有毒性（江苏新医学院主编《中药大辞典》载药达5767种，而标有毒性者只有525种，仅占9.1%)。多数药物虽未标出“无毒”字样，但实际上是认为这些药无毒（其凡例第十九条明言：“非毒药不再标明‘无毒’”）。关于毒性的另一种观点认为，毒性具有普遍性，凡药均有毒。认为药物之所以能祛邪治病，是因为具有某种偏性，这种偏性就是它的毒性。如金元时期张子和《儒门事亲·卷二·推原补法利害非轻说》云：“凡药有毒也，非止大毒小毒谓之毒。甘草、苦参不可不谓之毒，久服必有偏胜。”明·张景岳《类经·卷十四·疾病类·五脏病气法时》云：“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也。盖气味之正者，谷食之属是也，所以养人之正气。气味之偏者，药俾之属是也，所以去人之邪气。其为故也，正以人之为病，病在阴阳偏胜耳。欲救其偏，则唯气味之偏者能之，正者不及也……是凡可辟邪安正者，均可称为毒药。”《景岳全书·卷四十八·本草正》在附子条下云：“本草所云某有毒，某无毒，余则甚不然之，而不知无药无毒也：热者有热毒，寒者有寒毒，若用之不当，凡能病人者，无非毒也。即如家常茶饭，本皆养人之正味，其或过用误用，亦能毒人，而况以偏味偏性之药乎？但毒有大小，用有权宜，此不可不察耳。”对于上述两种观点，目前一般认为：前一种观点为对毒性的狭义认识，后一种观点为对毒性的广义认识。即认为前者所称之毒系狭义之毒，后者所称之毒属广义之毒。今天，人们所说的毒性多指狭义的毒性，一般称为药物的毒副作用。 实际上，作为中药性能之一的毒性，和其他性能一样，也不是指药物的具体作用，它与药物作用之间存在层次上的差别。毒性是药物作用表现出来的基本性质和特征之一，离开了药物的具体作用，便无所谓毒性。毒性也是从一特定的角度，对药物作用的性质和特点进行概括，用以表示各药物的偏性。毒性具有普遍性，是每味中药（包括亦药亦食之物）都具有的性质和特点。不存在绝对无毒的药，因为“药物的任何作用，对健康人和非适应证的人都是具有毒作用的；在这种情况下，药物具有毒物的性质”（普通毒理学导论.人民卫生出版社，1980：2)。实际上，毒性不仅是药物才具有的特性，人们日常进食的食品，进食过量亦是有毒的。“由于进食过量而造成的营养不良的毒理学是一个单独研究的领域(在所谓发达的国家中，死于进食过量的人比饿死的人要多）”（普通毒理学导论.人民卫生出版社，1980：7)。过去，一直将“有毒无毒”作为中药性能中关于药物毒性这部分内容的标题。今天看来，有毒无毒的提法不能反映药物普遍具有的这种特性，以改称“毒性”为宜。 三、影响毒性的因素 毒性具有普遍性，并不意味着任何药物在任何情况下都会对人体造成伤害，引起毒性反应。一味药使用后，是否对人体造成伤害，即是否表现出毒性，以及毒性的大小，与多种因素有关，主要有以下10个方面。 (一）剂量大小 药物毒性的大小是相对的，主要取决于用药剂量。虽然从理论上说，毒性具有普遍性，药物都具有毒物的性质，但实际上，通常只是把那些危险性大的药叫作毒药。1988年中华人民共和国国务院令第23号《医疗用毒性药品管理办法》第二条：“医疗用毒性药品（以下简称毒性药品），系指毒性剧烈，治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。毒性药品的管理品种，由原卫生部会同国家医药管理局、国家中医药管理局规定。”在规定的毒性药品管理品种中，毒性中药品种有：砒石（红砒、白砒）、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。实际上，即使是上述28种中药中，毒性最强的砒霜，如果用量在中毒量之下，也不会导致中毒。相反，那些一般认为无毒的药物，如果用量过大，也会导致中毒，甚至造成死亡。20世纪70年代有人曾做过统计，在有中毒报道的112种单味中药中，文献上记载无毒或未载有毒的药，载于《本草纲目》者有30种，其中死亡10例；载于《全国中草药汇编》（上册）者有18种，其中死亡6例；载于1963年版《中华人民共和国药典》（一部）者有21种，其中死亡4例。中毒或死亡的原因大多是剂量过大[中药研究资料，1977，（2)：15]。如一次服用40g红参煎剂而死亡[浙江中医杂志，1984，(9)：417]；顿服艾水一瓶（约500ml，浓度不详）而死亡[中华内科杂志，1955，（12)：941]；目前，全国高等医药院校中医中药专业教材《中药学》认为无毒的南五加皮（细柱五加），有报道说，有人自服大于常用量（常用量按6~15g计）5.4~13.5倍的细柱五加之根茎皮而引起中毒性视神经乳头炎，及多发性神经炎[浙江中医药，1977，3(5)：41]。毒理学认为：“毒物本身不是毒物，而剂量可使其成为毒物。这就是说，在体内潜在性有毒物质的存在，并不意味着发生了中毒；在我们人体内，大多数含有一定量的铅、汞和DDT，但并不能说由于这些物质我们发生了中毒。通常，一个物质只有达到中毒剂量时，才是毒物；实际上，任何物质，甚至纯水，当服用达到中毒剂量时都是有毒的”（普通毒理学导论.人民卫生出版社，1980.1)。“一般说来，毒物剂量越大，其毒性越大，作用越快。但毒物作用的增加，比剂量的增加更大。例如，毒物剂量增加两倍，则毒理作用可增加10~20倍，甚至更多”（毒物的毒理与毒物分析.人民卫生出版社，1989：3)。因此不能盲目提高用药剂量。对此，前人早有告诫。《诸病源候论·卷二十六·服药失度候》云：“凡合和汤药，自有限剂，至于圭铢分两，不可乖违，若增加失宜，便生他疾……亦能致死。” (二） 用药是否对证 药不对证，即会导致新的病理偏向，对人体造成伤害，表现出毒性；但如用药对证，能产生治疗效果，对人体有益，不能谓之毒。如健康人或非适应证人服羊踯躅花，出现心动过缓，是中毒反应；但临床用治室上性心动过速，使心率减慢，恢复正常，即是治疗效果。又如用洋金花治喘咳，如出现头晕，肢体无力，站立不稳，甚至昏迷，丧失知觉，即是发生了中毒；但如将它用于全身麻醉时，出现上述反应正是手术过程所需要的，不能算是中毒。许多事例表明，在某种情况下原来被认为是一种不良的毒副作用，但在另一种情况下，可以成为有用的作用。 (三） 药材品种 由于历史的原因，中药的计数单位称“味”而不叫“种”。一味中药的来源可能只涉及一个品种，也可能包括多个品种。不同品种的药材其毒性强弱是存在差异的。如《中药大辞典》（1977年版）所载贯众就包括5个科的7个品种（实际情况更复杂）。1995年出版的普通高等教育中医药类规划教材《中药学》将贯众的品种精简后，仍保留了鳞毛蕨科的贯众、绵马鳞毛蕨和紫萁科的紫萁三个品种。其中，绵马鳞毛蕨的毒性比其他两种大得多。再如白附子，有来源于毛茛科黄花乌头的块根的关白附和来源于天南星科独角莲的块茎的禹白附，前者的毒性也比后者大。类似情况还多。虽然有人主张一物一名，但目前实行还有困难，为保证临床安全用药，还必须注意一味药不同品种之间的毒性差异。 (四） 药材质量 同种药材因产地、采集贮存及入药部位等因素不同而存在质量差异，因而毒性强弱也可能不同。如有报道说，生长在云南的乌头属植物，其有毒成分随海拔升高而增加。另外，桑寄生、槲寄生的寄主很多，寄生于桑树等无毒植物上者使用比较安全；寄生于马桑、巴豆、夹竹桃等有毒植物上者，其药材也含相应毒性成分，误服可能中毒。蜜蜂以雷公藤、曼陀罗等有毒植物的花为蜜源酿成的蜂蜜亦含相应的毒性成分，误食这样的蜜可能中毒。苦楝皮药材基原为棟科植物苦楝或川楝的根皮或干皮。据报道，苦楝素在苦棟皮中的含量与季节有关，开花期含量特别低，从结小果开始，含量升高[药学通报，1987，22(5)：257]。对川棟皮中的川棟素做含量测定，结果表明以12月到次年3月份含量最高，7~9月份含量最低[药学通报，1981，16(6)：10]。贮存1年后的川楝皮中的川楝素含量开始下降。有霉烂的川楝皮，川楝素含量明显降低，甚至不含川楝素。川楝树根皮中川楝素的含量为干皮中含量的2~3倍。川楝皮中川楝素的含量为苦棟皮含量的2~3倍[药学通报，1981，16(6)：10]。苦楝素（川楝素）含量越高的药材毒性越大。轻粉如保管不善，曝光贮存，会发生化学变化，分解生成氯化汞及金属汞，不仅颜色渐渐变深，其毒性也大大增强。 (五） 炮制 炮制具有多方面效果。单就毒性而言，合理的炮制可以降低药物的毒性，而不合理的炮制又可能导致药物的毒性增强。如附子内服多用炮制品，炮制目的主要是减毒。有报道说，小鼠口服初加工生附子LD50(半数致死量）为5.49g/kg(有毒中草药大辞典.天津科技翻译出版公司，1992：284)。另有报道说，鲜附子密闭蒸制8小时，晾冷后切开，烤（或晒）干（附片内心呈暗红色），总检含量以乌头碱计算为0.83%，LD50在100g/kg以上。不经煨煮吃上2~3枚（约计干药附片50g)亦无任何毒性反应，只有全身发热之效[云南中医杂志，1980，(2)：41]。雄黄入药只需研细或水飞，忌用火锻，火锻后会生成三氧化二砷（即砒霜），毒性大大增强。有报道用雄黄进行小鼠急性毒性实验，西黄耆胶悬液灌胃的ld50为3.207g/kg[中国中药杂志，1989，14(2)：42]。而大鼠经口服砒霜LD50为12.0mg/kg[金属中毒.第2版.人民卫生出版社，1988：157]。 (六） 给药途径 机体的不同组织对药物的吸收性能不同。不同的途径给药，由于药物的吸收、分布与排泄可能存在差异，不仅会影响药物的治疗效果，也会影响药物的毒性。一般而言，同样毒物经直肠灌注，如欲与口服产生同样效果，则剂量须加倍；如经皮下注入，则只要口服剂量的四分之一，就可以达到同样效果。故某些药物（如蛇毒）少量口服无毒，而皮下注射则有毒。按照毒性反应出现的早晚，其排列次序为：静脉注射，呼吸吸入，腹腔注射，肌内注射，皮下注射，口服，直肠灌注（毒物的毒理与毒物分析.人民卫生出版社，1989：5)。据报道，用大戟配甘草、芫花配甘草、甘遂配甘草、海藻配甘草、藜芦配细辛、乌头配半夏腹腔注射给药，几乎使受试小鼠全部死亡；同样或相近的剂量经口给药，除甘遂配甘草引起少部分小鼠死亡外，其余均无死亡；芫花配甘草、海藻配甘草、乌头配半夏剂量增加一倍，经口给药仍不引起死亡[甘肃农业大学学报，1982，（1)：46~52]。 (七） 剂型与制剂工艺 剂型也是影响药物毒性的因素之一。首先，因为药物只有被机体吸收后，并在一定时间内达到一定剂量时才能引起中毒，而药物从不同剂型中释放出来的速率存在差异，以致被机体吸收的情况也不同，因而呈现出的生物利用度（指药物吸收进入全身血液循环的剂量和速率）也有极大差异，因此，在剂量相同的前提下，同一药物在不同剂型中的毒性强弱可能存在差异。比如注射剂，特别是静脉注射剂，注射后，药物几乎100%能直接进入全身循环，所以毒性比口服剂的毒性大。其次，一般药物都含有多种成分，各种成分之间还可能存在相互拮抗或相互协同的关系，而各种成分的理化特性（如溶解度等）可能不同，也可能使药物在汤、丸、散、酒等剂型中所显示的总体毒性存在差异。如生半夏所含止呕等成分能溶于热水，而催吐、引起失音甚至死亡的成分却难溶于水而溶于醇，因此，生半夏酒剂的毒性比汤剂强。此外，制剂工艺也可能影响药物的毒性。同一药物在不同剂型中，可能因制剂工艺不同其毒性存在差异。如附子、乌头作丸、散、酒剂的毒性比汤剂强，因为附子、乌头所含剧毒的乌头碱为双酯型生物碱，入煎剂在煎煮的过程中会被水解，生成毒性较弱的单酯型乌头次碱（毒性为乌头碱的1/200~1/500)和毒性极小的胺醇类乌头原碱（毒性为乌头碱的1/2000~1/4000)；而丸、散、酒剂中的乌头碱未被水解，毒性仍剧，容易引起中毒。再如苦杏仁，生品入散剂，因所含苦杏仁苷会迅速被苦杏仁酶分解，生成大量剧毒的氢氰酸，因而毒性较大；但人汤剂经过煎煮，可使部分甚至大部分苦杏仁酶灭活，服用后，汤液中所含苦杏仁苷不会因酶作用而大量分解，只能慢慢分解，逐步产生微量的氢氰酸，微量的氢氰酸不仅不致引起中毒，反而能通过轻度抑制呼吸中枢而收止咳平喘之效。同一药物在同种剂型中因制剂工艺的差异，其毒性大小可能也不同。如汤剂中的附子、乌头，若煎煮时间不够，因所含乌头碱未能充分水解，其毒性比经过充分煎煮者强。而山豆根等在汤剂中煎煮时间过长，其毒性又会增强。 (八） 配伍 通过合理配伍，利用药物之间存在的“相畏”“相杀”配伍关系，可监制其某种毒性，使其毒性减轻。故《神农本草经》序录云：“若有毒宜制，可用相畏相杀者。”如干姜、甘草与附子同用，可使附子的毒性大为降低。有报道说，对小鼠进行急性毒性测定发现，灌服或腹腔注射熟附片煎剂时，小鼠的LD50分别为（17.4±1.0)g/kg及（3.52±0.41)g/kg；而灌服或注射由附子、干姜、甘草组成的四逆汤，LD50却分别为（71.8±6.8)g/kg及（5.82±0.60)g/kg。按所含熟附片计算，口服四逆汤的毒性较单味附子煎液降低4.1倍。陶弘景《本草经集注》云：“俗方每用附子，皆须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒故也。”《伤寒论》和《金匮要略》中用了附子的方剂有37个，除8个丸散方剂外，其余29个汤剂中有23个方剂都配伍有生姜、甘草、人参三药中的1~2味。其余6个方剂中有3个配伍有干姜。其他如生姜能杀半夏、天南星毒，蜂蜜能杀川乌毒等，临床亦常配伍应用。由于有的药物之间还存在“相反”的配伍关系，如配伍不当亦会使毒性增强，甚至产生新的毒性。如朱砂与昆布配伍，不仅两者的有效成分硫化汞和碘的含量明显下降，且会生成碘化汞，有汞离子游离，容易导致汞中毒[中医研究，1990，3(3) ：46]。因此，朱砂以及轻粉、升药、白降丹等含汞药物不宜与昆布、海藻等含碘药物配伍。再如，有报道说延胡索可增强马钱子的毒性[中医研究，1990，3(3)：46]，也不宜配伍应用。属于配伍禁忌的“十八反”“十九畏”所涉及的药对配伍，一般认为可能使毒性增强或产生新的毒性。 (九）服药方法 中药以口服为主，服药方法不同也会影响药物毒性。首先，药物毒性大小与服药多少有直接关系。医生处方用量虽然合理，不会引起中毒，但有的患者求治心切，过量服用也会发生中毒。其次，服药的时间不同对药物的毒性亦有影响。如饱腹状态服药，由于药物被稀释和食物对机体的机械保护作用，则出现中毒的时间较迟，症状较轻；而空腹状态时服药，毒物很快被消化吸收，则迅速出现中毒甚至死亡。当机体处于劳动状态时服药，由于血液循环加快，毒性发作较快；反之，当机体处于休息状态则毒性发作较慢。有报道说，桂枝对实验小鼠的毒性作用有显著的昼夜差异，白天的毒性和致死作用较夜间明显增强：白昼组全数致死量为1400mg/kg，全不致死量为200mg/kg，LD50S624.7mg/kg，95%的可信区间为589~662.7mg/kg；子夜组全数致死量为1600mg/kg，全不致死量为400mg/kg，LD50为773.6mg/kg，95%可信区间为730.1~819.6mg/kg。较之白昼组，要高24%，有非常显著性差异[中药通报，1988，13(12)：49]。 (十）患者个体差异 因患者的个体存在差异，不同人对毒物的感受也有所不同。《类经·卷四·藏象类·耐痛耐毒强弱不同》云：“人有能胜毒者，有不能胜毒者。”《灵枢·论痛》云：“胃厚色黑大骨及肥者，皆胜毒；故其瘦而薄胃者，皆不胜毒也。”一般而言，青壮年及高大、肥胖、强壮的人抵抗力强，耐毒性较强；而小孩、老人及矮小、瘦弱的人抵抗力弱，耐毒性较差。临床应根据患者体质差异区别用药。如《伤寒论》在白散（又名三物小白散）的服法中提出：“强人半钱匕，羸者减之。”《金匮要略》在大乌头煎的服法中提出：“强人服七合，弱人服五合。”此外，由于遗传、习惯等因素，有人对某味药特别敏感，容易发生中毒；有的人对某味药耐受性又特别强，比较不容易中毒。有资料说，三氧化二砷的成人中毒剂量为l0mg，致死量为0.1~0.2g。有人对三氧化二砷特别敏感，服1mg三氧化二砷就能引起严重的中毒症状，服至20mg时，即可危及生命；但耐受性高者，服至10g，经治疗仍可恢复健康（常用中草药中毒与急救.四川人民出版社，1981：250)。长期服用少量某种毒物，成为习惯，会使组织细胞对该种毒物的敏感性降低，不容易出现中毒反应。如种植附子、乌头的地区，有食用附子、乌头习惯的人，对乌头碱的耐受性比一般人强，服用超过常用量数倍的附子、乌头亦不致出现毒性反应。 四、中药毒性定级的依据 古代对药物毒性强弱进行了粗略的分级。《素问·五常政大论》首先提出药物毒性分大毒、常毒、小毒三级，但未涉及具体药物。《神农本草经》未涉及毒性分级问题。对药物毒性定级始于《名医别录》。《名医别录》《新修本草》中有毒药物分大毒、有毒、小毒三级。《日华子本草》《本草纲目》则分大毒、有毒、小毒、微毒四级。近代中药著作大多按大毒、有毒、小毒三级标注药物毒性。实际上有毒”的提法值得商榷。与“大毒”“小毒”相对应的应是“中毒”，不应是“有毒”。与“无毒”相对应的才是“有毒'只是从古到今，习以为常，卒难改易，所以一般中药著作中都未做更正。 毒性具有普遍性，要想通过过细的分级，把12000余种中药的毒性档次拉开，准确地加以区别，是不可能的。而粗略的定级又不可能具体地指导临床准确用药，只能起到一般性的提示作用，不能引起使用者对其毒性给予足够的重视。要达到这样的目的，按照传统办法，将在常用剂量内使用比较安全的药物视为无毒，其余的药根据毒性强弱分大毒、中毒、小毒三级就足够了。《日华子本草》《本草纲目》将毒性分为大毒、有毒、小毒、微毒四级的做法缺乏响应者，可能与上述原因有关。 前人主要依据服药后的急性中毒反应来给药物毒性定级。中毒症状十分严重，容易造成死亡的药，一般定为大毒。如射罔、钩吻。《证类本草》引陈藏器云：射罔“主瘘疮……若无脓水，有生血，及新伤肉破即不可涂，立杀人。亦如杀走兽，傅箭镞射之，十步倒也。”《本草纲目》引《岭南卫生方》云：钩吻“一叶入口，百窍溃血，人无复生也。”中毒表现为吐泻等胃肠道反应或堕胎伤肌，严重者亦能致死的药，一般定为有毒。如常山、斑蝥。《本草纲目》引苏颂曰：“常山、蜀漆……不可多进，令人吐逆。”《名医别录》云：斑猫“伤人肌，堕胎。”多服久服后才出现中毒反应的药，一般定为小毒。如苦荞麦、蒜。《本草纲目》云：苦荞麦“多食伤胃”。《本草纲目》引陶弘景云：蒜“损人，不可长食。”《类经·卷十二·论治类·有毒无毒制方有约必先岁气无伐天和》注文引王冰语曰：“大毒之性烈，其为伤也多；小毒之性和，其为伤也少；常毒之性，减大毒之性一等，加小毒之性一等，所伤可知也。”说明古人主要是通过比较药物之间的毒性反应来给药物毒性定级的。由于缺乏客观标准，以致历代本草对药物毒性定级混乱。不同医家对同一药物的毒性定级，如各自所取参照物不同，给该药所定毒级就可能存在差异。如与大毒的砒霜相比，斑蝥的毒减砒霜一等，则当标有毒；如与有毒之常山相比，则斑蝥之毒又加常山一等，又应标大毒。所以，斑蝥在古今的中药著作中，有标有毒者，亦有标大毒者。其次，凭个人有限的实践经验给药物所定毒级，很难保证完全准确。如马钱子为《本草纲目》首先记载，李时珍给它标“无毒”。这一错误显然是李氏实践经验不足造成的。《本草纲目》出版10余年后，李中立在《本草原始》中给马钱子标明“大毒”，《本草纲目》的这一错误才得以纠正。鉴于给众多的药物的毒性按三级定级存在一定难度，以致有的中药著作采取化难为易的办法：都标“有毒”。如1975年出版的《中药大辞典》中，除雷丸等个别药物标的“小毒”外，绝大多数有毒药都只标“有毒”（该书凡例第十九条明言：“凡有毒药物，不论毒性强弱，在性味项主文一概标明‘有毒’二字，非毒药不再标明‘无毒’”）。今天看来，将砒霜、牵牛子、蚤休这样一些毒性差别相当悬殊的药都标“有毒”，未免失之笼统。 关于中药毒性定级依据，有人提出根据中毒剂量和中毒时间进行定级：使用很小剂量即可引起中毒，且中毒症状出现较快者为大毒；使用较大剂量才引起中毒，中毒症状出现较迟者为有毒；使用剂量超大，且蓄积到一定程度才引起中毒者为小毒。另有人提出，根据中药有效量与中毒量之间范围大小进行分级：两者之间范围愈小，其毒性愈大；反之则毒性愈小。1988年国务院颁发的《医疗用毒性药品管理办法》规定的毒性药品管理品种，就是一些“治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品”。以剂量作为毒性定级依据，无疑比仅凭个人经验体会定级更为客观、科学，但因指标未能量化，具体操作起来仍有一定难度。目前有人主张，根据已知的定量毒理学研究数据进行毒性分级，提出以下参考数据：将口服生药煎剂（下同）半数致死量（LD50）小于5g/kg的中药定为“大毒”；将口服半数致死量（LD50）介于5~15g/kg之间的中药定为“有毒”；将口服半数致死量（LD50）介于16~50g/kg之间的中药定为“小毒”；将口服半数致死量（LD50）大于50g/kg的中药归为无毒。这种定级依据，虽然把指标量化，便于操作，但目前完全照此实行也存在困难。因为药物的半数致死量只能依靠动物实验提供，由于动物与人之间存在较大的种间差异，这种数据也只能提供参考，况且，目前就连这种参考数据也还有一部分中药缺如。另外，由于种种原因，某些现有数据并不能完全作为毒性定级的依据。如有报道称湖南所产铅丹与湖北所产的一种石膏（生），两种药的煎剂静脉注射对小鼠的急性毒性测得LD50都是16.70g/kg[中国矿物药的急性毒性（LD50）的测定.中国中药杂志，1989，14(2)：42]。若以此定级，则铅丹与石膏的毒性大小相同。然而临床上，铅丹多入散少作煎剂；而石膏则多作煎剂少入丸散。石膏的常用内服剂量虽远远大于铅丹，但却未见因服石膏而中毒死亡者；而因服铅丹发生中毒甚至死亡者，却时有报道。因此，两者的毒性大小并不相同。此外，给药物毒性定级仅仅考虑药物的急性毒性是不够的，还应当考虑其亚急性、慢性毒性。总的说来，需要做的工作还多。目前只能说毒性定级指标量化是今后努力的方向。 五、正确对待中药的毒性 《说文解字》：“药，治病草。”临床用药的目的是为了取得治疗效果，促进患者康复。但用药治病的同时，必须保证安全，如果因所用药物对患者造成新的伤害，则有违用药的初衷；如果因用药不当造成死亡，更无疗效可言。据不完全统计，近90年来国内医药文献公开报道的中药中毒事件就有5316人次，牵涉药品（包括单味药及中成药）300余种，其中215人中毒死亡。为了保证用药安全有效，必须正确对待中药的毒性。 1. 临床使用中药时应防止两种片面性 其一，使用所谓无毒药时，毫无顾忌，盲目加大剂量以求髙效，忽视安全，以致中毒，甚至造成死亡者时有报道。电视、广播的广告词中，常常出现“纯中药制剂，无毒副作用”“有病治病，无病强身”之类的错误言论，将广大群众引入误区，影响极坏。其二，使用有毒药特别是大毒药时，畏首畏尾，随意降低剂量以求安全，忽视疗效，以致疗效不佳或毫无疗效，控制不住病势，导致病情恶化，甚至死亡的事件，亦屡见不鲜。全国高等医药院校使用的《中药学》教材中，亦存在只求安全而忽视疗效的现象。如砒石的内服量，在第一、二版《中药学》中订为3~5厘（0.09~0·15g)；第三版《中药学》中降为1~3厘（0.03~0. 09g)；第四版《中药学》中再降为0.002~0.004g。根据现有资料，砒石成人内服的常用有效量应为0.01~0.04g。成人中毒量为0.01g，致死量为0.1~0.2g。其最佳有效量已超过最低中毒量，但未达到致死量。《中药学》教材将砒石的内服量订为0.002~0.004g，安全虽有了保证，然而丧失了疗效，失去了用药意义。 2. 对待中药毒性的正确态度应当是“有毒观念，无毒用药” 即在认识上要充分重视毒性的普遍性，明确药物都具有毒物的性质，如使用不当会对机体造成伤害；在具体用药时，应做到合理用药，通过炮制、配伍等各种合理措施消除或降低药物的毒性反应，在充分保证用药安全的前提下追求最佳疗效。为了防止药物导致新的病理偏向，对机体造成伤害，临床用药应遵守《素问·五常政大论》提出的用药原则：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也。”为了安全有效地使用大毒药物，应遵守《神农本草经》序录提出的从小剂量开始，逐步加量的原则：“若毒药治病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去为度。”中药中还有少数药物，其最佳有效量已超过最低中毒量，但尚未达到致死量，服药后若未出现轻度的中毒反应则疗效不佳，即《尚书·说命》所谓“若药弗瞑眩，厥疾弗瘳”。使用这样的药物，应事先准备好中毒抢救措施，并让患者在医生的关照下服药，以便观察处理，杜绝严重事故发生。 3.一些毒性较明显的药物具有较强或较特殊的医疗作用 古今医家在利用有毒药治疗恶疮毒肿、疥癣、癌肿及某些疑难症、急重症方面，积累了不少经验，获得了肯定疗效，证明了有毒药有其可利用的一面。对此，值得进一步研究和发掘。 4. 古代文献对药物毒性的记载应当继续研究、再次评价 古代文献中有关药物毒性的记载，大多是正确的。由于历史条件和个人认识的局限性，其中也存在若干错误。如《神农本草经》将丹砂（即朱砂)列在上品药之首位，视其为“无毒，多服久服不伤人”之药，而素称有毒的白花蛇及雷丸，其安全性远远大于若干“无毒”之品。还应当注意，本草文献中记载的毒性，一般是在口服情况下的急性中毒反应，而对中药的慢性毒性却知之甚少。我们应当在前人的经验基础上，借助现代的临床研究和毒理学研究，对中药的毒性加深认识或再次评价。 此外，对于中药中毒的诊断和解救，亦应在当代的条件下，结合现代的认识水平、诊断技术、解救措施，使之不断进步。20世纪60年代以来，许多国家建立了药品安全委员会，实行了药物不良反应监察报告制度。 在试点的基础上，1987年11月我国成立了卫生部药品不良反应（ADR)监察中心，并根据《中华人民共和国药品管理法》有关规定制定了《药品不良反应监察报告制度》。自1999年《药品不良反应监测管理办法》和2001年ADR信息通报制度实施以后，我国药品不良反应/事件报告收集的数量迅速增加，药品不良反应报告系统日臻成熟。2008年，国家ADR监测中心共收到“ADR/事件报表”653087份，每百万人口平均病例报告数量502份，新的、严重病例报告数量84959份，占同期报告总数的13.0%。2009年共收到《药品不良反应/事件报告表）638996份。 附：中药的不良反应 1. 不良反应的含义 按照世界卫生组织所下的定义，药物不良反应是指药物在常用剂量下用于预防、诊断或治疗人类疾病，或用于调整人体生理功能时产生的非预期反应。 2. 不良反应的分类 (1) 副作用：一种药物往往具有多种药理作用，在正常用法和用量的情况下，伴随其治疗作用的同时，另一些作用可引起一些与治疗目的无关的不良反应，称为副作用。 (2) 毒性作用：药物引起人体生理生化的异常变化和器官组织结构的病理改变的危害作用称为毒性作用，也叫毒性反应。一般在用药剂量过大或用药时间过长才出现，有时也可由于医疗差错或意外事故而发生。超过极量而即时发生的称为急性中毒反应，而长时间用药积蓄而逐渐发生的称为慢性中毒反应。但由于个体对药物的敏感性不同，用药剂量虽然没有超过正常范围，也可出现毒性反应。 (3) 变态反应：有的用药者经过某种药物致敏后，再接触该药时产生的抗原抗体结合反应，造成组织损伤或生理功能紊乱。变态反应一般只在少数用药者身上出现，往往与用药剂量的大小无关。机体从接受抗原到形成抗体需要一定的时间，所以变态反应的发生有一个长短不一定的潜伏期。 (4) 特异质反应：指个别用药者在常用剂量下出现一些与该药的药理作用无关，且与一般人群反应不同的异常药物效应，多与特异性遗传素质有关。 (5) 药物依赖性：指药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现为连续或定期服用该药的强迫行为和其他反应。有些人长期服用某种药物后，虽然治疗目的已达到，但总还有继续服用该药的愿望，产生心理依赖性，通常称为习惯性。 (6) 致癌作用：有些药物长期应用后，能引起机体某些器官、组织、细胞的过度增殖，形成良性或恶性肿瘤。 (7) 致畸作用：指某些药物经孕妇服用后，透过胎盘直接或间接干扰胎儿的生长发育，引起婴儿的先天性畸形。 (8) 致突变作用：指药物在一定条件下引起基因突然和根本的变异，使细胞的结构和功能发生变化，从而导致遗传缺陷和疾病。 3. 中药不良反应的现代研究 现在结合文献记载和临床报道，借助药理学的实验方法，对中药的不良反应进行了大量研究，结果表明： (1) 在急性毒性方面：马钱子、川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿、细辛、生天南星、黄药子、苦豆子等药对中枢神经系统易引起毒性反应，常见的中毒症状为唇舌和肢体发麻、头痛、眩晕、烦躁不安、意识模糊、抽搐、惊厥、昏迷、瞳孔缩小或放大、牙关紧闭甚至死亡。含乌头碱类的药物如川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等，含强心苷的药物如蟾酥、罗布麻叶、万年青、黄花夹竹桃、北五加皮等药物易引起心血管系统的毒性反应，常见的中毒症状有心悸、胸闷、心律失常、血压升高或降低、循环衰竭甚至死亡。苦杏仁、桃仁、李子仁、枇杷仁、白果、商陆等药物易引起呼吸系统的毒性反应，常见的中毒症状有呼吸困难、咳嗽咯血、急性肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸衰竭甚至窒息死亡。一些苦寒药大剂量口服对胃肠道有刺激作用，较重者可引起消化系统的毒性反应，常见的毒性症状有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹胀、腹泻、消化道出血、黄疸、肝大、肝炎、肝细胞坏死等。黄芩、芒硝、柴胡、茵陈等可引起胃部不适；黄连、苦参、青蒿、秦艽、茵陈等可引起恶心；鸦胆子、苦参、青蒿、生大黄、秦艽等可引起呕吐；生大黄、生地黄、番泻叶、芫花、常山等可引起腹痛；巴豆、黄芩、黄连、苦参、生地黄、常山、北豆根等可引起腹泻；苍耳子、黄药子、川楝子、雷公藤等可引起肝脏损害。斑蝥、关木通、青木香、马兜铃、木防己、朱砂莲等药物易引起泌尿系统的毒性反应，常见的毒性症状有腰痛、水肿、尿频、尿少、尿闭、尿毒症、肾衰竭等。洋金花、芫花、斑蝥、狼毒、雷公藤等药物易引起造血系统的毒性反应，常见的毒性症状有白细胞减少、粒细胞缺乏，溶血性贫血、紫癜、再生障碍性贫血甚至死亡等。穿琥宁注射液较长时间静脉滴注后可导致血小板减少症。 (2) 在慢性毒性方面：根据103种中药的动物长期毒性试验组织病理学检查结果，有44种中药可检出病理损害变化。这44种中药长期毒性损伤的“靶器官”中，以肝、肾、胃肠的发生率最高，其次是心肌、骨髓、肺、中枢神经、内分泌腺体。这些药物中有些为常用中药，如天花粉、青黛、青蒿、虎杖、山豆根、半夏、大黄、独活、秦艽、防己等。 (3) 变态反应：僵蚕、蜈蚣、全蝎、蝉蜕、斑蝥、土鳖虫、狼毒、鸦胆子、雷公藤等100多种药物及复方地龙注射液、鹿茸精注射液、天花粉注射液等对过敏体质的患者容易发生变态反应。轻者表现为皮疹、荨麻疹、红斑、皮肤黏膜水泡以及发热，严重者出现剥脱性皮炎、变态休克等。仅据国内文献报道，近90年来发生中药变态反应的人数达2870人次。 (4) 致畸胎、致突变及致癌作用：长期使用雷公藤、槟榔、款冬花、千里光、石菖蒲、广防己、关木通、马兜铃、细辛、土荆芥、雄黄、砒霜、土贝母、野百合等均有致突变作用或致癌作用的可能。有研究报道，苦参、苦杏仁、桃仁、郁李仁等药物可能有致畸作用，但有待进一步证实。 以上所介绍的寒热药性、药味、归经、升降浮沉、补泻、润燥、毒性，是各种中药最重要或比较重要的性能，除此之外，在历代文献中还经常提到走守、动静、刚柔、猛缓及敛散、滑涩、轻重等，也是中药性能的组成部分。这些性能从不同的角度概括了药物作用的多种多样的特性，从而构成了一个全方位的、立体的，并能充分体现中医药特色的理论体系。对于一种中药，描述其作用特性的性能越多，其个性特征就越鲜明，人们对该药的认识就越清楚，临床使用就越准确。 任何一种性能，即使是寒热药性这样极为重要的性能，也只是从一个侧面反映药物的一种特性，这种特性完全相同的药物，其具体功效不一定相同，加之其他性能的变化，其临床应用大相径庭。因此，掌握和选用各种药物，必须综合考虑其尽量多的性能特点，才能扬长弃短，活法圆通，使药与证丝丝入扣。 中药的性能，是医药家们在长期的实践中，将所得药物作用的各种认识，根据中医学的理论和思维方法，进行系统的整理，从不同的角度，反复比较其共同性和差异性，然后找出其规律，而逐渐形成的。这些性能虽然是对药物作用的进一步概括，但已经变得比较笼统，一般不能表示药物的具体作用。所以在论述药物时，不能离开其具体功效，而抽象地泛言其性能。 药物的这种性能与另一种性能之间，多数具有密切的联系，如归经与升降浮沉，性味之辛温与燥性、甘寒与润性，辛味与性散、酸味与性敛等，都客观上存在很大的相关性。但是，其间并非因果所致，实际上没有必然的一致性。 前人在论述同一性能时，由于立论前提不一，其结果往往出现差异。这种现象不仅在性味与归经中十分常见，在讨论黄柏、知母之补与泻时，或根据苦欲补泻之理，谓其“能补阴”，或根据虚实补泻予以否定，长期纷争不止。又如药物的走守之性，有的从药物作用部位的广泛性与局限性相对立论，将主治中焦等较局限部位之药，称为“守中”或“性守”；而将治疗多种脏腑病证者，称为“性走”，或谓某药“善走，通行十二经”等。有的则从药物的时效关系立论，将发生作用迅速而维持药效时间短暂者，称为“善走”；将发生作用缓慢而药力持久者，称为“性守”。有的又以药物是否能发散外邪立论，将发散作用明显的药物，称为“性走”，将不具有发散作用的药物，称为“性守”。因而，对于同一种药物，如干姜、附子等，或言其能走，或言其能守，皆各有其道理，只是应揣度清楚其立论前提，若只取前人结论，盲目引用，容易招致疏漏。 本草学在论述药物性能时，常常与药材性状相联系。对于“法象药理”理论来说，两者是互为因果，不可分开的。但随着认识的发展，药类法象已逐渐成为药性理论的陈迹，性能与性状的畛域也完全清楚。另辟蹊径，逐渐阐明性能的内在机制，已成为中药药性理论发展的必然。 |
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