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导语 EGFR阳性的晚期NSCLC患者是否进入“Chemotherapy free”的时代？日本的Isamu Okamoto教授团队纳入了迄今为止样本量最大的EGFR突变阳性病人，分析了真实事件中影响 CGFR突变阳性晚期NSCLC患者的长期生存的因素，研究结果近期发表在Lung Cancer杂志上。来自同济大学附属肺科医院的任胜祥教授为您深度解读这一研究。 名家点评 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）重要的驱动基因之一，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase inhibitor, TKI）是这部分病人的标准一线治疗。第一代TKI药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、以及第二代阿法替尼等在一系列的III期临床试验中，均展现出明显优于含铂双药化疗的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）。同时， 后线第二、三代TKI阿法替尼、达克替尼和第三代奥希替尼的成功上市进一步的扩大了EGFR-TKI的使用时间，很多学者开始质疑传统化疗在这一部分人群中的地位，EGFR阳性晚期NSCLC患者进入「Chemotherapy free」的声音也此消彼长。为此，日本的Isamu Okamoto教授团队纳入了迄今为止样本量最大的EGFR突变阳性病人，分析了真实世界中影响EGFR突变晚期NSCLC患者的长期生存的因素，研究结果近期发表在Lung Cancer杂志上。研究者纳入2008年1月到2012年12月间，日本17个医学中心的EGFR阳性共计1656例晚期NSCLC患者，以期回答这一问题。由于临床试验受制于人群的选择与随访时间等诸多因素，EGFR突变阳性病人能否从TKI治疗中获益，尤其是能否获得长期生存获益，需要真实世界数据的进一步解答。 解读一：EGFR突变阳性患者临床病理特征对预后的影响 这一组患者平均年龄67岁，80.6％的患者ECOG PS评分为0或1，中位随访时间为29.5个月，中位总生存期（overall survival, OS）为29.7个月，3年和5年生存率分别为41.2％和21.5％。其中，IV期患者的中位OS为25.2个月，3年和5年生存率分别为32.0%和13.8%。进一步分析发现，确诊年龄较小（<75岁）、无吸烟史、ECOG PS评分良好、腺癌、临床分期较早以及存在EGFR敏感突变的患者OS明显更优；此外，EGFR敏感突变中，19缺失突变患者的OS优于L858R突变的趋势（31.87个月：28.27个月）。 解读二：治疗方案对5年生存的影响 吉非替尼、厄洛替尼等TKI药物在一系列的III期临床试验中展示明显优于传统化疗的治疗获益。因此目前对于EGFR突变阳性的晚期肺癌患者，国际公认的标准一线治疗方案是EGFR-TKI。但在这项基于真实世界数据的研究中，有30.7%的患者一线接受了化疗。因此，研究者在1055名患者中探索了化疗和EGFR-TKI的不同用药顺序是否对OS存在影响。研究结果发现，无论一线、二线使用TKI或化疗，几组的OS并没有明显的差异；但是一线化疗后二线TKI患者的5年生存率高于一线EGFR-TKIs治疗的患者，经多因素校正不平衡的基线特征后仍存在上述差异。  该研究是目前样本量最大的真实世界中EGFR NSCLC患者的长期生存的研究，研究纳入了2008-2012年的晚期EGFR NSCLC患者，大部分患者接受了EGFR-TKI治疗以及化疗，中位生存时间接近30个月，3年和五年的生存率分别为41.2%和21.5%。由于这一时期大部分患者还不能接受二代或者三代的EGFR-TKI治疗，中位OS和既往OPTIMAL、 NEJ002等一代EGFR-TKI的III期研究的OS结果非常的接近，也验证了这一类患者接受传统化疗以及第一代EGFR-TKI治疗，中位OS在2.5年，也提示我们需要探索更多的其他策略如研发新一代的TKI、采用联合化疗或者抗血管新生等治疗的联合模式来提高患者的中位OS。 该研究分析了临床病理特征对于OS的影响，女性、分期较早、ECOG PS评分较好的患者有着更长的总生存期，这和我们既往的认识一致。该研究进一步的分析了接受化疗以及EGFR-TKI的治疗次序对于总体生存的影响，结果显示一线化疗、二线EGFR-TKI治疗的患者，5年生存率最具有优势。那是不是说对于EGFR突变的肺癌患者，应该选择一线化疗、二线EGFR-TKIs呢？答案是否定的。包括IPASS、OPTIMAL、WJTOG 3405等近10项一线使用EGFR-TKI对比含铂化疗的临床研究，显示EGFR-TKI患者的PFS显著优于化疗组，我们有足够的证据支持EGFR-TKI是具有EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案。 那是什么因素导致了这一项大样本的回顾性分析出现一线化疗、二线EGFR-TKI治疗患者的5年生存率更优呢？ 由于这是一项回顾性分析，每一亚组的基线特征很难得到平衡，同时也很难做到一线治疗后的交叉治疗。我们看到，一线化疗组有更多IIIB或者肿瘤复发的患者、更多PS评分0-1分的患者，并且一线接受EGFR-TKI治疗组少于60%的患者接受二线化疗，而一线化疗组有93%的患者继续接受了二线治疗。也就是说，导致一线化疗组患者更长5年生存的背后原因是既接受了化疗、又接受了EGFR-TKIs治疗的患者长期生存获益最大。 这一现象在OPTIMAL研究中首次报道，其OS分析显示接受EGFR-TKI 化疗 vs EGFR-TKI vs化疗的中位OS时间为30.7 vs 20.7 vs 11.2个月，提示化疗在EGFR突变晚期NSCLC患者中的地位不容忽视。而今年ASCO公布的一项III期临床研究结果表明吉非替尼联合标准化疗的PFS，与吉非替尼单药一线治疗后二线应用化疗组的PFS2相似，联合用药或续贯用药没有影响总体PFS。这些研究结果均提示EGFR突变的患者，既接受了化疗、又接受了EGFR-TKIs治疗的患者长期生存获益最大，而化疗的使用时间，是和EGFR-TKI同时使用，还是EGFR-TKI失败后二线使用，并不影响患者的PFS时间获益。 总结 总之，该研究提供了真实世界内EGFR 患者的长期生存包括3年和5年生存率的数据，也提示化疗的作为传统的抗肿瘤治疗手段，在这一类人群中仍然发挥着重要的延长生存时间的作用。但该研究并未纳入使用第三代EGFR-TKI的患者，未进一步的区分EGFR突变是否存在其他合并的突变，是否存在低丰度或者其他影响EGFR-TKIs疗效的因素（如BIM缺失等），在精准靶向治疗策略纵深化发展的今天，我们还需要建立更合理的治疗策略，以期尽力延长患者的生存、改善生活质量。 参考文献：Okamoto I, Morita S, et al. Real world treatment and outcomes in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Long-term follow-up of a large patient cohort. Lung Cancer. 2018 Mar; 117:14-19. 专家简介  任胜祥 同济大学附属上海市肺科医院 副主任医师 副教授 博士生导师
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