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1 药物洗脱支架血栓引发的安全性问题 2003年药物洗脱支架的问世具有划时代的意义。因为在某种程度上解决了裸支架术后再狭窄问题的困扰，冠脉介入治疗进入一个蓬勃发展的时期，适应症不断拓展，从长病变到慢性闭塞病变，从分叉病变到左主干，从慢性稳定性心绞痛到急性心肌梗死，药物洗脱支架风光无限。然而好景不长，从零星的晚期血栓个案报道，到ESC 2006 年会上RAVEL、BASKET-LATE试验及其他研究显示出药物洗脱支架与金属裸支架相比可能增加晚期血栓事件及远期临床不良事件（死亡及心肌梗死）的问题后，药物洗脱支架的安全性引起广泛关注[1]。北京301医院心血管内科郭军 随后为药物洗脱支架正名的研究越来越多，结论呈一边倒的倾向药物洗脱支架。多个荟萃分析研究显示：与裸支架相比，药物洗脱支架虽然会轻度增加晚期（6个月后）血栓的风险，但不增加，甚至降低随访期间（最长4.5年）的心梗及全因死亡率[2,3]。之所以如此，原因在于药物洗脱支架在再狭窄上的获益弥补了晚期血栓带来的损害。换而言之，晚期血栓，由于在临床上往往引起致命的后果，减少了药物洗脱支架降低再狭窄所带来的获益，因此，探讨其形成机制及防治对策成为目前冠脉介入领域关注的热点之一。 2 支架内血栓的定义 美国学术研究协会(ARC，Academic Research Consortium)为规范冠脉支架血栓的定义标准，提出了支架血栓事件的定义及时相分期（表1）[4]。这一定义的问世为评价冠脉支架血栓的临床试验提供了一个统一的标准，从而有助于避免由于对于支架血栓的评价终点不同而造成的不同研究间缺乏可比性的问题；同时该定义也为临床诊断支架血栓提供了明确的标准，因此具有重要的现实意义。
表1 美国学术研究协会（ARC）的支架血栓分类
3 药物洗脱支架血栓形成的机制 3.1 病人、病变及手术相关因素 与药物支架血栓相关的病人因素包括急性心肌梗死急诊支架植入、糖尿病、肾功能衰竭及较低的左心室射血分数。其中急性心肌梗死急诊支架植入后支架内血栓发生率的增高除了与心梗急性期斑块破裂、坏死物质暴露入血导致严重的炎症、致血栓作用及血小板激活增强有关外，还与急性心梗时由于血栓负荷的存在，过高的判断狭窄程度、低估血管直径导致支架直径选择偏小及血栓消失后造成的晚期支架贴壁不良有关。与血栓相关的病变因素包括小血管、分叉病变、支架内再狭窄病变及长病变等。此外，与血栓相关的手术因素包括较小的最后管腔直径、支架贴壁不良、扩张不充分、支架过长、多个支架重叠、夹层、血管正性重塑及持续的低灌注等[5]。 3.2 双联抗血小板治疗的中断 支架作为异物植入血管后必然引起血小板的粘附并激活凝血“瀑布”，同时，支架植入时的高压扩张必然伴随着斑块的破裂、血管内膜及中膜的损伤，导致致血栓物质及凝血因子的暴露及释放入血，换句话说，支架植入本身除了带来管腔的扩大，不但没有使病变稳定，反而使病变局部变得更不稳定，只不过是在强化抗血小板治疗下才使得支架植入成为可能。因此，双联抗血小板治疗对于药物支架至关重要，过早中断双联抗血小板治疗或由于“阿司匹林抵抗”、“氯吡格雷抵抗”导致血小板功能抑制不完全均会明显增加支架内血栓的发生[6]。 3.3 药物洗脱支架的致炎、促血栓作用 支架作为异物本身具有促血栓作用，其致栓作用与支架金属梁厚度、多聚物涂层的材料种类及厚度密切相关。解剖研究证实，药物洗脱支架植入后可以可以引发CD45阳性的白细胞和嗜酸性粒细胞介导的炎性反应。嗜酸性粒细胞在支架小梁周围的浸润显示了对支架，尤其是多聚物涂层的过敏反应。与金属裸支架相比，药物洗脱支架引发的炎性反应要强得多。支架引发的炎性及过敏反应会导致血管修复障碍从而易引发血栓形成[7]。与金属裸支架不同，药物洗脱支架导致内皮功能障碍，减弱支架相邻血管段乙酰胆碱和运动介导的血管舒张。血管收缩改变冠脉血流速度，从而促进血栓形成[8]。 此外，药物洗脱支架尚通过增强组织因子（TF）的表达而产生致栓作用。组织因子在外源性凝血激活过程中起重要作用。雷帕霉素和紫杉醇均能增强组织因子的表达和活性，雷帕霉素通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）增强血栓和TNF-a诱导的TF表达，紫杉醇则是通过c-Jun 氨基末端激酶(JNK)的激活增加TF的表达[9]。此外，两者均能增加纤溶酶原激活物抑制剂在人冠状动脉内皮细胞的表达。因此，雷帕霉素和紫杉醇不仅通过增强TF的表达，而且通过减弱纤溶促进支架内血栓形成，尤其是在停用抗栓药物时[10]。 3.4 药物洗脱支架导致的再内皮化障碍 支架植入不可避免的导致内膜损伤、剥落及内膜下致栓物质暴露入血，因此，支架植入段完全的再内皮化是血管修复的关键环节。金属裸支架植入猪冠状动脉后2周即可完全再内皮化，而同样的时间，药物洗脱支架只有40-60%的表面完成内皮化[11]。冠脉内血管镜研究发现，金属裸支架植入人冠状动脉，3至6个月即可完全再内皮化，而药物洗脱支架在同样的时期内新生内膜不能完全覆盖。解剖研究同样证实，与金属裸支架相比，药物洗脱支架往往导致血管修复延迟，表现为内皮化不完全，持续的纤维蛋白沉积[12] 。 药物洗脱支架之所以能降低再狭窄，原因在于其释放的药物抑制了中膜平滑肌的增殖和迁移，而药物的作用并非细胞特异性的，在抑制平滑肌的同时也会抑制内皮细胞的增殖和迁移，从而导致支架后再内皮化障碍，而裸露的未完全再内皮化的支架小梁成为持续的致血栓因素。此外，血循环中的内皮祖细胞在内皮损伤后的修复中其重要作用，而雷帕霉素等药物对内皮祖细胞的增殖、迁移、分化有不良影响，从而进一步延迟血管内膜修复。 3.5 药物洗脱支架晚期获得性贴壁不良（LASM） 研究发现晚期支架贴壁不良（stent malapposition） 与药物洗脱支架晚期和极晚期血栓的发生有关。支架贴壁不良是指至少有一处支架小梁与冠脉内膜分离（不包括分支处），支架小梁后有血液。支架晚期贴壁不良可能是术后即刻贴壁不良并持续至随访时，或晚期获得性贴壁不良，即术后即刻无贴壁不良，而只是在随访时才出现支架贴壁不良。最新的研究发现晚期获得性贴壁不良（LASM）在药物洗脱支架中的发生率是金属裸支架的2.5-4.4倍，而在晚期支架贴壁不良病人中支架晚期和极晚期血栓的发生率是无支架贴壁不良病人的6.5倍。晚期获得性支架贴壁不良的机制包括支架与血管壁间斑块负荷的减少（血栓的溶解或斑块的消退）及血管壁的正性重构。药物洗脱支架由于所载药物对血管壁的不利影响而导致正性重构的发生。晚期支架贴壁不良诱发血栓的机制尚不清楚，可能是未贴壁的支架小梁成为血小板聚集、纤维蛋白沉积，继而血栓形成的载体。或者支架贴壁不良本身就是慢性炎症反应、内膜延迟愈合，从而支架周围组织坏死、溃疡的结果，而整个过程也是诱发支架内血栓形成的机制。换言之，晚期支架贴壁不良与晚期支架血栓是同一机制的作用结果[13,14]。 4 药物洗脱支架内血栓的防治对策 4.1 持续有效的抗血小板治疗 中断双联抗血小板治疗是药物洗脱支架发生晚期和极晚期血栓的最重要危险因素之一。因此，美国心脏病学会/美国心脏病协会( ACC /AHA) 冠脉介入指南2007年更新版推荐（I类，证据水平B级）药物洗脱支架术后如无出血风险氯吡格雷应至少服用1年[15]。此外，坚持双联抗血小板治疗的病人中仍有发生支架内血栓的现象提示某些病人对“氯吡格雷”抵抗，因此，要确保双联抗血小板治疗的有效性，对血小板功能的监测必不可少。根据血小板功能抑制情况给予个体化的抗血小板治疗，如增加氯吡格雷剂量或再联用其他抗血小板药物以达到有效的抗血小板治疗是预防支架内血栓的关键[6]。 4.2药物支架的设计改进 通过支架设计和工艺的改进，包括新的涂层材料、内皮细胞捕获技术；涂层乃至支架的降解、无涂层载药等技术从理论上讲会减少支架内血栓风险，使药物洗脱支架的安全性得到提高。氮氧化钛（titanium-nitride-oxide）活性涂层支架与不锈钢材料相比可以减少血小板粘附及纤维蛋白原沉积，其预防再狭窄和支架血栓的有效性已得到小样本临床试验的证实[16]。使用能促进再内皮化的物质包被支架是支架研究设计的热点之一，包括使用CD34抗体包被支架，旨在捕获内皮祖细胞以促进、加速内皮的覆盖，已显示出良好的安全性及可行性[17] 。此外，多个涂层降解支架和无涂层载药支架正处于临床试验阶段。值得一提的是中国的无高分子聚合物涂层药物冠脉金属支架“yinyi” 已获准上市。该支架采用金属支架界面原位立体生成微盲孔加载药物技术，使支架表面密布蜂窝状“小坑”，药物就存放在这些“小坑”里。由于不再使用高分子聚合物，支架再内皮化相对容易，服用双联抗血小板药物时间可以缩短一半以上。其临床的安全性及有效性有待大的临床试验验证。 4.3合理的临床决策 除了寄希望于支架的发展，解决药物洗脱支架安全性的关键还在于医生对药物洗脱支架的合理使用。做出选择药物洗脱支架的决策前要充分评估病人长期口服双联抗血小板药物的依从性、出血风险、期间手术的可能性；权衡预防再狭窄获益与血栓风险。再狭窄风险低的情况下，如血管直径≥2.8mm，且为局限病变、不合并糖尿病时选择裸支架；再狭窄及血栓风险高的情况下，如糖尿病、小血管病、长病变、累及分叉、慢性闭塞、多支病变等因素同时存在时选择外科搭桥手术，应该是明智的决策[18]。毕竟，没有绝对安全的支架，只有相对安全的医生，针对病人的具体情况，平衡获益和风险，做出最有利于病人利益的选择是每一位医生的责任。
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