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类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，其特点为对称性、持续性小关节的滑膜炎、血管翳形成、软骨和骨破坏，最终导致关节畸形及功能丧失。目前认为遗传和环境因素在RA的发病中具有重要作用，有研究证明同卵双胞胎RA发病中基因遗传在其发病中的作用仅为60%，提示环境因素或遗传与环境因素相互作用在RA发病中起重要作用。自2007年'人类第二基因组计划'启动以来，肠道微生物的研究势头如日中天，将肠道微生物与人体健康关系研究推向高潮。 人体的胃肠道是集消化、吸收、代谢、免疫、内分泌及神经调节功能于一体的特殊'微生物器官' ，是一个高多样性高浓度的生态系统。肠道微生物不仅帮助人体消化吸收食物、获得能量、合成维生素K和生物素、抵御外界病原菌入侵，还能参与自身免疫疾病的发病及治疗。近年来完成的动物实验和人群研究均提示肠道、口腔、呼吸道菌群改变与RA发生发展密切相关。肠道微生物对机体初级及获得性免疫的重要影响更是引起广泛关注。 肠道菌群参与RA发病的研究话题已经多年，早在20世纪初就有风湿病学者提出此观点，首篇肠道菌群与RA发病相关的文章发表于1994年。随着对RA发病机制研究的深入，越来越多的证据表明环境因素中的微生物菌群与RA发病密切相关。在RA患者关节滑膜组织中发现细菌肽聚糖成分，说明微生物的细胞壁可能影响RA发病。体外实验发现肠道微生物持续刺激能够激发RF的分泌，而抗CCP抗体或RF可提早于RA发病前10年检出，因此我们推测在自身抗体阳性而无关节炎发生的个体中，异常的微生物菌群可能持续存在并通过分子模拟影响免疫系统，诱导RA发生。2012年，Taneja首次证实了HLA基因能够影响肠道菌群，增加关节炎的易感性，认为肠道微生物可以作为RA研究的生物标记物。这提示肠道微生物在RA相关的免疫反应中可能成为重要激发因素之一。 1、RA患者肠道菌群的变化 Scher等对早期尚未治疗的RA患者和对照组粪便标本进行16SrRNA基因测序技术，结果显示RA患者中肠道普氏菌（Prevotella copri）增多，同时拟杆菌（Bacteroidetes）减少，重要的是RA患者接受治疗后，肠道普氏菌数量明显减少，并接近健康对照者的水平。最近中国学者研究报道，RA患者肠道微生物种属及数量与健康对照者不同，并进一步发现治疗后的RA患者肠道微生物特征可接近健康对照者。波兰学者发现RA患者与健康对照组相比，血清及关节液中耶尔森菌（Yersinia）和沙门菌（Salmonella）抗体滴度明显升高，提示该菌属可能通过抗原交叉反应致病。此方面的多数研究均支持RA患者存在菌群失调的主要特征为有益菌数量减少，病原菌数量增加及各菌种之间的比例失调。 2、RA患者肠道菌群与疾病活动度相关的研究 RA患者肠道微生物多样性下降，且与疾病病程和自身抗体水平相关已被较多研究证明。利用宏基因组测序发现RA活动时，肠道嗜血杆菌（Haemophilus ）减少并且与血清自身抗体水平呈负相关，而在RA高疾病活动度时涎腺乳杆菌（Lactobacillus salivarius）数量增加。Liu等通过16SrRNA基因测序技术证实早期RA患者肠道乳酸杆菌属的数量和种类均呈增多的趋势，其中黏液乳杆菌（Bacillus lactis pituitosi）只存在于RA患者的肠道中，在正常对照组中未被发现。我国研究者肖林芳等采用鸟枪测序法的宏基因组关联分析技术研究显示，肠道和口腔菌群失调常见于RA患者，且存在一致性；嗜血杆菌属减少和唾液乳杆菌属比例增加为其主要变化，并且与IgG水平呈正相关，与低中度病情活动患者相比，病情高度活动的RA患者中表达更高，说明某些菌群异常在RA发病中具有重要作用，并对疾病活动程度产生影响。 微生物可通过分子模拟等机制调节免疫细胞的分化，诱导产生多种炎性细胞及炎性因子，攻击自身组织，改变黏膜通透性，破坏黏膜屏障及免疫功能，导致自身免疫病。多项研究认为有害的微生物可以是肠道局部的优势菌，从而通过分泌一些炎性介质促进辅助性T细胞（Th）17和Th1细胞的增殖分化、激活B细胞产生抗体，可于关节局部诱发关节炎，但仍然需要实验去证实。 1、肠道菌群对调节性T细胞和Th细胞分化的影响及调节 肠道微生物及其代谢产物在调节Th17/调节性T细胞平衡方面起重要作用，可影响机体免疫反应，免疫耐受和对自身免疫疾病的易感性。如文献报告的分节丝状菌（segmengted filamentous bacteria，SFB）可上调回肠内急性期血清淀粉样蛋白（SAA），促进固有层树突状细胞发育，从而分泌IL-6、IL-22，活化Th17细胞，促进IL-17产生，加强宿主黏膜免疫反应。滤泡辅助性T细胞（follicular T helper cell，Tfh）同样依赖SFB的定值，在关节炎发病中起重要作用。在K/BxN RA小鼠模型中，SFB干扰了Tfh细胞的分化，并且使抗原特异性Tfh扩散至全身部位，增加自身抗体的产生。 2、肠道菌群对机体的保护性作用提示其在免疫性疾病中的重要作用 近年此方面研究报告较多。脆弱类杆菌可通过其菌体成分荚膜多糖A诱导CD4 T细胞转化为FoxP3阳性的调节性T细胞，产生IL-10发挥抗炎作用，并下调Th17等促炎因子的免疫反应，增强机体免疫耐受。干酪乳杆菌可以显著降低RA患者血清IL-1, IL-2, IL-6，IL-17, TNF-α含量，同时提高IL-10等抗炎因子的水平，显著降低RA的活动性。梭状菌可将淀粉和不易消化的膳食纤维转变为短链脂肪酸（如醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐），在肠道损害、关节炎、过敏方面都起到调控免疫反应的作用，其中丁酸盐能够促进结肠调节性T细胞的分化，抑制IFN-γ介导的炎症反应。 3、肠道菌群可能通过调节性激素间接调控免疫反应 RA女性发病率高，由此提出微生物是否可通过性激素调控免疫反应。在基因易感动物模型中，肠道菌群能够通过改变性激素水平影响自身免疫病的发生。一些特殊菌群如梭状菌可编码羟化类固醇脱氢酶以及一些催化糖皮质激素转化为雄激素相关的酶，影响性激素的代谢及活性，发挥免疫调节作用。 4、肠道菌群失调增加肠黏膜通透性，细菌移位诱发自身免疫性炎症 肠道菌群失调、肠道通透性增加、条件致病菌移位，引起自身免疫性炎症，增加了RA的患病风险。近年研究证明厚壁菌（Firmicutes ）产生的丁酸盐能促进肠道上皮细胞增生和黏蛋白合成，对保持肠道上皮细胞完整性起到重要作用。应用产气菌（Collinsella）干预可增加HLA-DQ8小鼠关节炎发生率及严重程度。在细胞培养中加入产气菌，可增加肠道通透性，引起细胞因子IL-17A、趋化因子（CXCL）1和CXCL5表达增加，破坏肠上皮完整性。提示不同肠道菌群变化可影响肠黏膜通透性，增加RA患病风险。 多年前即有风湿病学家开始探讨应用以肠道菌群-关节轴为靶向的RA治疗方案，如柳氮磺吡啶等治疗RA，目前此类药物仍在应用中。近年在此方面的探讨不断深入。 1、益生菌延缓RA进展的研究 有研究报告，在关节炎动物模型中应用干酪乳杆菌可减少IL-1α，IL-6, IL-12, IL-1, TNF-α等炎症因子的产生，并增加调节性T细胞产生IL-10，从而改善关节肿胀和软骨组织损伤的症状。也有研究证明，对照组及实验组大鼠均应用吲哚美辛，同时实验组给予干酪乳杆菌，对照组给予安慰剂，结果显示干酪乳杆菌的应用减少了大鼠的血管翳形成、滑膜浸润、骨破坏。而RA患者口服益生菌胶囊后疾病活动度评分减低，提示肠道益生菌可能对RA患者有辅助治疗作用。 2、肠道菌群与RA常用治疗药物的相互影响 DMARDs如甲氨蝶呤治疗后RA患者能部分恢复失调的肠道菌群。柳氮磺吡啶，其活化成分磺胺吡啶可能抑制肠道菌群，调节免疫反应，减轻RA症状。NSAIDs引起肠道黏膜破损，改变肠道菌群的组成，将益生菌尤其是双歧杆菌定值于NSAIDs治疗的动物模型中可对肠黏膜有明显的保护性作用。一些中药成分如皂苷，具有抑菌活性，可抑制有害菌群如大肠杆菌数量，且对有益菌如芽孢杆菌无影响，在维持疾病过程中肠道菌群的稳态具有一定意义。 人体内还有更多微生物的功能没有发现和挖掘，北京协和医院的研究成果称，口腔和肠道微生物菌群是RA病理生理和疾病控制的重要环节。更有研究提示肠道细菌可以帮助我们预测个体对RA的易感性，检测肠道中的特殊菌群或可成为临床医生预测并控制患者发生该类疾病的可能方法之一。 免疫和肠道微生物会成为不离不弃的'兄弟'吗？越来越多的研究正在逐步阐明人与肠道共生微生物的作用，但研究纳入对象、研究期限等仍是确切结论的关键，大规模长时期的观察性研究尚需继续进行。以肠-关节轴为靶向的治疗方案是否能够成为又一新的RA辅助性治疗方案？肠道菌群能否作为一种新的生物标记物或靶目标，用于诊断、判断预后及RA的分层治疗参考？靶向调控肠道微生物恢复其生态平衡的新药是否成为今后治疗RA的新手段等尚需努力探讨研究。 肠道菌群在RA发病中具有双刃剑作用。期望随着基因测序技术的不断发展和广泛推进，RA患者有望在此方面通过对疾病的精准化个体治疗实现疾病的缓解及控制这一人们共同的奋斗目标。 来源： 董幼丹, 王晓非. 中华风湿病学杂志, 2017,21(03): 145-148. |
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