Nature：调节类风湿关节炎“肠道菌群-关节”轴，寻找治疗新靶点

RA“肠道菌群-关节”轴

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性炎性疾病，主要影响关节。RA发病机制的一个假说是，由于黏膜免疫系统和异常的局部微生物群之间的相互作用，疾病始于黏膜部位，然后过渡到滑膜关节。临床前和确诊的RA患者的肺、口和肠中微生物菌群组成的改变提示黏膜生态失衡在RA的发生和发展中起着一定的作用，确定这些改变是否是全身性炎症过程中肠道受累的特定结果，或它们是否代表疾病的特定定位是一个持续性的挑战。来自RA小鼠模型的数据和对疾病临床前阶段的研究也支持这一假说，即这些微生物群的改变早于疾病的发生。此外，一些广泛用于治疗RA的方案与肠道微生物群的改变有关，提示调节肠道微生物群和/或肠道屏障功能可能有助于预防或治疗RA。

近期，在风湿领域权威杂志“Nature Reviews Rheumatology”（影响因子IF：16.625）上发表的一篇综述中，作者重点从黏膜免疫学来讨论支持RA肠道失调的证据。特别是对肠道生态失调与RA的发生和发展相关的机制进行了概述，并推测至少在部分RA患者中，肠道生态失调可能导致亚临床肠道炎症，并促进先天免疫反应和适应性免疫反应的激活。

下图展示了RA的“肠道菌群-关节”轴：

图1. RA的“肠道菌群-关节”轴

在健康的肠道组织中，肠上皮细胞通过黏液层和细胞之间的紧密连接形成屏障，限制微生物及其产物的转运。在RA第一个临床症状出现之前，潜在的固有层的微生物失调和亚临床炎症可以在有风险的个体中检测到，从而破坏肠道屏障的完整性。微生物产物的转运有可能通过多种可能的机制触发临床关节炎，但肠道在类风湿关节炎发展中的确切作用尚不清楚。

为此，作者还概述了RA患者亚临床肠道炎症和肠道屏障紊乱的证据，并讨论了异常激活的免疫细胞从肠部位到次级淋巴器官和关节的再循环，可能是黏膜改变与关节炎发展的机制。

在综述的最后，作者对调节肠道微生物群和肠道屏障功能作为类风湿关节炎治疗的新途径提出了一些看法。

如何调节RA“肠道菌群-关节”轴呢？

综述中列举了抗风湿药物的应用、饮食干预、抑制免疫细胞运输等方法。一些研究表明，富含纤维的饮食可能对肠道有保护作用，并减少RA的全身炎症。肠道内微生物稳态的恢复可能通过营养变化来实现，比如摄入富含纤维的饮食，它会影响肠道的细菌组成，使肠道微生物群的代谢组向抗炎模式转变。尽管许多干预措施还处于早期研究阶段，但这些数据可以为研究针对微生物群的饮食干预方法治疗RA的大型双盲随机对照试验铺平道路。

此外，紧密连接修复似乎是预防类风湿关节炎的另一个重要干预步骤，因为屏障功能的破坏发生在小鼠和人类关节炎发作之前。肠道免疫细胞激活和关节炎之间的联系是基于肠道来源的免疫细胞可能迁移到关节。这一过程是关节炎发病的第三个重要步骤，也是预防关节炎的另一个目标。所有这些步骤可能不仅在疾病的早期自身免疫阶段很重要，而且可能在确诊疾病中具有辅助作用，因为数据显示，已确诊疾病的患者也存在生态失调和屏障功能受损。

关键点

1.在RA的临床前阶段和已确诊的RA患者中，微生物菌群的组成发生改变。

2. 改善病情抗风湿药（DMARDs）改变了RA患者的肠道微生物组成。

3. 一些RA患者可出现亚临床肠道炎症，并与肠通透性改变有关。

4. Zonulin家族肽是RA肠通透性改变的介质，其抑制作用改善了疾病小鼠模型中关节炎的严重程度。

与炎症性肠病（IBD）患者类似，强直性脊柱炎或RA患者也会出现肠屏障通透性异常。肠道屏障破坏的主要机制似乎是通过小肠连接蛋白（zonulin）-小肠上皮紧密连接完整性的主要调节因子的增加产生的（图2）。

图2. RA肠道通透性的改变

随着肠道生态失调的发展，肠道屏障的完整性可以通过zonulin的产生而被破坏，这将导致紧密连接蛋白的解体。zonulin含有表皮生长因子样基序和蛋白酶激活受体2 （PAR2）激活肽。zonulin触发了PAR2依赖的表皮生长因子受体（EGFR）的转录激活，通过将紧密连接蛋白1（ZO1）和闭合蛋白从连接复合体中移位，导致紧密连接的解体。

5. 生态失调和肠通透性改变可诱导先天免疫细胞的慢性激活。

6. 从肠道到周围关节的先天免疫细胞的再循环，至少在部分RA患者中可能参与了慢性炎症过程。

一些黏膜来源的先天免疫细胞在RA患者中被扩增和激活，支持RA的“肠道菌群-关节轴”观点（图3）。

图3. RA中菌群、肠上皮细胞与免疫细胞的相互作用

病原菌通过趋化因子受体CXCR3和髓系分化原发性反应88 (MYD88)介导的信号通路参与上皮细胞的炎症反应，这增加了zonulin的产生。Zonulin导致上皮紧密连接的紊乱，从而增加黏膜下微生物和微生物产物（如ATP和游离脂肪酸受体2激动剂）的穿透性。树突状细胞对增加的ATP产生反应，启动T细胞成为T辅助细胞17 （TH17），进而产生IL-17。细菌来源的FFAR2激动剂和其他细菌产物直接激活3组先天淋巴细胞（ILC3s），从而诱导IL-22的分泌。微生物也直接激活先天免疫细胞，如巨噬细胞和先天样细胞（如黏膜相关恒定T 细胞），从而触发扩增级联反应，导致肠道炎症和T细胞、巨噬细胞及ILC3s的局部激活和分化。TH17细胞、ILC3s和黏膜相关恒定T 细胞可以迁移到血液中，增加了炎症通过这些细胞转移到关节的可能性。

作者：强克 

来源：赛金风湿汇