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课前问答
您知道类风湿性关节炎在我国的发病率吗：
A．0.05－0.20％ B．0.32－0.36％ C．0.50－0.80％
类风湿关节炎(RA，简称类风关)是以慢性多关节炎为主要临床表现的弥漫性结缔组织病,其基本病理改变是滑膜炎，继而引起骨破坏和骨侵蚀，晚期可导致关节畸形和功能严重受损,由此给患者带来很大的痛苦，对社会造成沉重的负担。加强对RA的病因和发病机制的研究对于治疗本病具有重要意义。
流行病学
对本病的认识尽管可以追溯到18世纪,然而直到1859年才由Alfred Ctarrod首先使用“rheumatoid arthritis”来描述这一独立的慢性关节炎病种。类风关作为一种常见病，分布于所有的区域及种族,调查结果表明,不同民族和地区(环境不同)患病率存在差异。美国风湿病协会在1988~1993调查全美的年发病率为每十万人中女性患者35.9人、男性14.3人，45岁以下男子很少发病，男性RA发病率与年龄相关不大，但在女性患者中在45岁之前随年龄呈上升趋势，至75岁呈平台期，之后又有下降。在芬兰，1975、1980、1985、1990年的调查显示，每十万个成年人中大约有29~35.5位RA患者，在四个年度的流行病学研究中，调查者发现50.2~57.8岁中年人的发病率有上升趋势，在年轻人中却是下降的。在明尼苏打州的长期研究证实，每十万人大约75.3人患有类风关，女性患者的人数约为男性的二倍。1965至1990年，在亚力桑那州的2894名比马印第安人发现78名RA患者，包括所有的年龄与性别，1000人中8.9人发病。对希腊的428名RA病人进行研究，发现十万人的年发病率在12~36人之间。不同流行病学研究，针对不同的研究群体，发病率是有差别的，这是由于调查人口中年龄范围的不同和方法上的限制造成的,综合观察表明该病发病率约占总体人群的1%。
Cobb在1989年首次报道了RA病人的死亡率，1000名RA患者与非RA患者的年死亡人数分别是24.4和18.9。以后的研究都证实了RA患者的死亡率高于整体人群。这些报告认为RA病人更易于死于消化系统、呼吸系统、心血管、感染和血液系统的疾病。在RA的发病和进程中，最重要的危险因素是受正规教育的程度、吸烟数量和口服避孕药的剂量。RA的危险性与受教育程度是相反的，低水平的教育伴随增高的死亡率和严重的临床症状，然而RA的发病与职业类别和社会地位无关。在男性吸烟患者中，吸烟过多与疾病进程显著相关，特别是血清阴性的男病人。研究表明吸烟在RA的病程中是一个独立的危险因素。一些研究者提出口服避孕药可能在RA的病程中起保护作用，以后的调查得到证实，说明雌激素在RA的发病机制中起了一定作用。
Sitman和同事对687名关节炎病例进行研究发现季节变化与发病没有直接的一致性。北美印第安人RA的高发病率与希腊西北部RA少发的事实表明环境对发病的影响不容忽视。
病因
现代医学有关类风关的病因尚未完全阐明，可能与下列多种因素有关。
[遗传因素]
家系调查发现,同卵双生子的RA共同患病率高达30~50%,RA病人亲属中发病率为2~5%,提示RA发病有家族趋势,MHC(主要组织相容性复合体)–Ⅱ单倍体起一定作用。此后大量研究证实RA确与HLA(人类白细胞抗原)某些表型相关,并在许多种族中得到证实。70年代最早报道RA病人中HLA–DR4检出率70%,对照组只有20%,HLA–DR4单倍型患RA的危险性大约是常人的4~5倍. HLA–DR4有至少五个亚型: Dw4, Dw10, Dw13, Dw14, and Dw15,各亚型与RA的相关程度不同。RA易感性与DRβ链第三高变区的70~74位氨基酸相关，通过互补DNA探针技术进行序列分析发现易感片段或共有表位“谷氨酸–赖氨酸–精氨酸–丙氨酸–丙氨酸”(QKRAA or QRRAA),存在于Dw4、Dw14、某些DR1分子β链的部分区域,QKRAA表位还与疾病的严重程度相关.在有些民族如希腊、巴基斯坦、非裔美洲人中，DR4与RA易感性并不显著. 此外,也有学者提出HLA-DQ与RA相关联,后被证实是由于DQw7、DQw8与DR4单倍型连锁不平衡造成的,大多数DR4阴性的RA都表达这个等位基因,另有研究认为DQw7与IgM型RF阳性强相关,是RA重要的标识性基因.其它可疑的遗传因素包括免疫球蛋白基因重组、细胞因子及其增强子的基因多态性、T细胞受体基因等等.
[感染因素]
实验研究发现，多种致病原如细菌、病毒、衣原体、螺旋体等均可引致不同动物RA样病征.临床上也见到部分RA发生于某些感染之后，如结核杆菌、奇异变形杆菌、链球菌、EB病毒、衣原体感染等。近年来的研究发现RA病人对某些微生物存在高免疫反应现象。感染致病的一个途径是慢性感染持续存在激发机体产生持久的免疫反应,另一途径是感染仅早期存在,引发免疫反应后被清除,但免疫反应持续存在，作用于自身抗原.研究较多的EB病毒，发现RA病人血清中EB病毒抗体增高,EB病毒的IgM抗体与滑膜组织中分子量62kD蛋白起交叉反应.最近发现，EB病毒包膜糖蛋白gp110含有RA易感表位的氨基酸序列,这种分子模拟机制使机体对EB病毒产生交叉耐受,同时对EB病毒的免疫又导致对机体自身抗原的交叉反应.此外逆转录病毒、人T细胞白血病病毒亦与RA发病有关.在细菌感染中也存在分子模拟机制,结核分支杆菌产生的热休克蛋白与人类胶原及氨基乙糖结构很相似,具有交叉免疫原性.
发病机制
类风关以关节滑膜慢性炎症为主要表现,参与反应过程的免疫物质有T、B淋巴细胞、巨噬细胞、滑膜细胞、多种细胞因子和炎性介质以及胶原酶等等
[免疫活性细胞]
入侵或变异的抗原被滑膜细胞（巨噬细胞、成纤维细胞）吞噬、加工、处理，在细胞表面表达Ⅱ类抗原受体，并将抗原分子呈递给T淋巴细胞，激活T淋巴细胞,释放多种可溶性介质,如IL-1(白介素-1) 、TNF(肿瘤坏死因子)等，这些介质进一步促进滑膜增生,诱导滑膜细胞产生胶原酶和前列腺素E2等,使炎症反应加剧.有些单核细胞因子可促使关节软骨退变,抑制蛋白多糖合成。T淋巴细胞活化同时又激活了B淋巴细胞，转化为浆细胞，产生包括RF（类风湿因子）在内的多种多克隆抗体，激活滑膜细胞,释放多种炎性介质,同时形成免疫复合物，激活补体系统，造成关节局部的损伤。
[细胞因子]
大量的细胞因子在RA的发病机制中发挥重要作用。IL-1和TNF-α作用较为明确.许多研究证实,RA患者外周血单核细胞和关节滑膜的巨噬细胞能分泌IL-1和TNF-α,它们在RA活动中的作用主要有：激活细胞内皮因子,增强黏附分子的表达；刺激结缔组织和多形核细胞产生前列腺素等小分子炎症介质;刺激滑膜细胞和软骨细胞减少糖蛋白的合成,增加降解,并产生胶原酶，导致骨和软骨的破坏。最近的资料表明，IL-15存在于正常的滑膜液,它可以激活滑膜T细胞和巨噬细胞分泌TNF-α.。甲氨喋呤的作用机制之一就是抑制IL-15诱导TNF-α的产生.IL-17是一种能刺激滑膜细胞释放各种炎症介质如IL-6、IL-8、GM-CSF、PGE2的细胞因子，在RA病人关节中水平过高，而IL-15可通过诱导IL-17发挥前炎症细胞因子的特性。IL-16可诱导抗体分泌，能反应局部炎症变化，其浓度与RA的疾病活动相关。
[Th1/Th2平衡]
正常人的Th1/Th2细胞因子处于平衡状态，研究发现，RA患者发生失衡.RA患者滑液单个核细胞中Th1细胞数明显高于正常人，Th1/Th2的比值明显升高，在RA患者的关节中,Th1细胞及其分泌的细胞因子占显著优势.Th1细胞可选择性地向炎症滑膜迁移，TH2细胞与此相反.动物实验表明，通过粘膜耐受下调Th1或上调Th2细胞，均可抑制疾病的发生发展,证明Th1细胞有使病情慢性化的作用,而Th2细胞则主要起保护作用。据此,应用口服Ⅱ型胶原治疗RA已在临床实验中取得了良好的效果。作为第二信使的共刺激分子B7-1/B7-2对于Th-1/Th-2分化影响很大，B7-1可刺激T细胞增殖活化,转化为Th1,而B7-2则促进Th2的活化、增殖.新近研究显示,一氧化氮(NO)是另一重要的Th1/Th2平衡调节剂,可下调Th1细胞因子IL-2和IFN-γ,上调Th2细胞因子IL-4,通过影响Th1/Th2的平衡而抑制疾病的发生发展。
[细胞凋亡]
近几年研究发现RA滑膜中Fas、FasL表达增高，Fas表达细胞中10%~30%有凋亡表现，FasL表达见于RA滑膜CD45ROˉ、CD4、CD8、CD56+单个核细胞，提示浸润到RA滑膜的细胞毒性T细胞(Tc)和自然杀伤细胞(NK)可能通过Fas/FasL途径诱导滑膜细胞及单个核细胞的凋亡。在RA关节滑膜中又发现可溶性Fas(sFas),其浓度明显高于正常人，且与疾病活动程度相关，推测sFas导致了炎症细胞的凋亡，加剧炎症反应.上述结果提示RA的关节破坏可能与Fas介导的细胞凋亡有关。RA中滑膜增生的机制可能是滑膜细胞和炎症浸润细胞数量增加及凋亡相对减少，即细胞凋亡程度不及增殖程度所致。TGF-β1和IL-1β等细胞因子均有促进滑膜细胞增殖而抑制其凋亡敏感性。这种失衡也可能与bel-2表达增加有关，如RA滑膜淋巴聚集区T细胞虽然表达Fas和FasLmRNA,但由于同时表达高水平的bel-2,所以这些细胞有较低的凋亡发生率。另外，TNF-α作为前炎症因子，在某些情况下有可能通过转录因子NF-κB途径抑制了凋亡，而非诱导凋亡。其它如p53蛋白，在RA关节液发现其虽然表达增加但可能存在变异，在一定程度上也抑制了凋亡。
病理
[关节病理表现]
类风湿关节炎的基本病理改变为滑膜炎。病变早期,滑膜充血水肿；间质中单核细胞、多形核细胞及淋巴细胞浸润，浆细胞较少，有时可见浅表糜烂及坏死，上覆纤维素样沉积物。经3~6月渐渐转变成RA典型的慢性滑膜炎，滑膜增生呈绒毛状突入滑膜腔,滑膜细胞大量增生,由正常的1~2层增生至8~10层,局灶性或节段性小血管炎形成，小静脉扩张,毛细血管阻塞或血栓形成,血管周围出血。免疫活性细胞大量增殖浸润，单个核细胞聚集形成淋巴滤泡,少数发展成生发中心。在小血管周围的滤泡内，浆细胞、巨噬细胞及淋巴细胞共同形成结节状血管翳, 有人认为整个慢性炎症的滑膜组织即血管翳, 血管翳的表层与细胞丰富的滑膜表层相连续，被认为是由滑膜产生. 血管翳持续增长扩张，覆盖于关节软骨面，阻断软骨与滑液接触，影响营养摄取. 血管翳中免疫活性细胞释放许多炎性介质及蛋白水解酶、胶原酶等，对关节软骨、韧带、肌腱等组织进行侵蚀、裂解，导致关节软骨破坏、软骨下骨溶解、关节囊破坏松弛、关节错位、关节融合,以致骨化,使关节功能完全丧失.
[血管病理表现]
其基本病理改变为血管炎。类风湿血管炎多侵及中、小动脉，,可涉及肢体、周围神经及内脏器官，有皮肤血管炎、小静脉炎、白细胞碎裂性血管炎等多种形式。表现为皮肤溃疡、雷诺现象、指(趾)坏疽,血栓形成。主要病理改变为动脉内膜增生及血栓形成，严重者表现为广泛的坏死性动脉炎。早期动脉病变多示免疫复合物的沉积（免疫球蛋白、补体）,晚期病变则是纤维蛋白原的沉积。
[类风湿结节]
类风湿结节多见于经常受压或摩擦部位的皮下、肌腱或骨膜上，亦可见于肺、胸膜、心包等内脏深层,是小血管炎后的一种肉芽肿性反应,中心为纤维素样坏死组织和IgG免疫复合物的无结构物质，周围是呈栅栏样排列的增生的成纤维细胞，再外层浸润着单核细胞、淋巴细胞及浆细胞，形成典型的纤维肉芽组织。类风湿结节与血管炎是RA关节外主要病理改变，可引发复杂的临床表现，是病情严重的指征.
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病例分析
思考
简述类风湿关节炎的临床表现。
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