富马酸沃诺拉赞片(Vonoprazanfumarate，TAK

项目概述

富马酸沃诺拉赞片(Vonoprazan fumarate，TAK-438，Takecab)是武田制药公司(Takeda)研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ARDs)。体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍,其相对于Na , K -ATPase的选择性在500倍以上。在培养的兔胃腺组织中,TAK-438比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率,这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。

胃酸相关性疾病治疗药物的主要靶点是胃质子泵酶（H ,K -ATP酶），钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)和质子泵抑制剂(PPIs)是作用于H ,K -ATP酶的两大主要类别药物。两者作用机制不同，PPIs通过在特定的半胱氨酸残基上形成共价复合物与酶不可逆的结合。P-CABs通过与管腔表面的K竞争可逆性的抑制胃酸分泌。P-CABs具有不同于PPIs的一些特点，如不受进食的影响、无需做成酸保护的剂型、起效迅速有利于缓解胃酸引起的症状、显著降低夜间酸突破的发生。

项目基本信息

中文名：富马酸沃诺拉赞片

英文名：Vonoprazan fumarate

研究代码：TAK-438

商品名：Takecab

剂型：片剂

剂量：10mg，20mg

适应症：幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡。

用法用量：用法用量因不同的适应症而异。

流行病学概述

胃酸相关性疾病(ARDs)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病,包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎、Zollinger-Ellison综合征及非甾体类抗炎药引发的消化道疾病。ARDs的发病率在全球范围内呈现逐年上升趋势。我国有将近30%的人正患有或者曾经患有各种胃炎,其中40%病情较为严重,中老年人消化性溃疡的发生率较高。ARDs是临床上最常见多发的消化系统疾病之一,严重影响了患者的生活质量,并给患者带来较大的经济负担。

本品适应症较多，涵盖了胃酸相关的大部分疾病，这些疾病的发病率不同文献报道的数据有一定差异，本文摘录部分文献数据仅供参考。

幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌( Hp) 是一种革兰氏染色阴性微需氧菌，全球半数以上人口有Hp感染，研究表明，Hp 与胃、十二指肠多种疾病密切相关，是消化性溃疡、慢性胃炎的重要致病因素，也是胃癌演变的始动因子，与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生、发展也有一定关系，1994 年被世界卫生组织定为Ⅰ类致癌因子。

目前根据已有的资料及文献显示，全球各个国家及地区均有不同程度的幽门螺杆菌感染，范围为23.5%～79.4%，其中最高的为拉丁美洲和拉脱维亚，其感染率分别为79.4%和79.2%，最低的国家为捷克共和国和美国，感染率分别为23.5%和23.7%。其中中国的感染率处于平均水平。中国各地区的感染率不尽相同，流行病学调查显示人群Hp 感染率为34.20%～71.88%。

胃食管反流病

有文献报道，GERD 在欧美国家比较常见,在法国进行的一项全国调查发现,31.3%的人曾有过 GERD 的典型症状,7.8%的人每周至少有 1 次 GERD 典型症状。在西班牙进行的一次大规模流行病学调查发现,GERD 的患病率为 15%。在美国进行的一项全国范围的随机电话调查发现,GERD 的患病率为 14%,夜间GERD的患病率为 10%。2004 年瑞士进行的一项电话调查发现,成人中反流疾病的患病率为 17.6%,与其他欧美国家的患病率相仿。亚洲国家也曾进行过 GERD 的流行病学调查，日本的一项调查发现,日本人中 GERD 患病率为 17.9%。在巴基斯坦进行的调查发现,城市人口中胃食管反流症状的发生率为 24%。一项研究表明，中国人GERD 患病率为 3.08%。

另有文献报道，在西方国家约有10%-20%的人群有GERD症状，在亚洲则有5%，在过去20年亚洲和北美GERD的患病率增加显著。

消化性溃疡

消化性溃疡分布于全世界。目前我国尚缺乏大批人群的发病率统计,据一项综合资料报道消化性溃疡发病率为1.1%-3.3%，患病率为1.7%-4.7%，估计人群中约有10%一生换过本病。美国每年约有450万人受到消化性溃疡疾病的影响。

国内外注册进展概述

国外注册进展概述

沃诺拉赞由日本武田公司研究开发，2014年12月在日本获批上市，目前仅在日本上市，且暂时只收录到在中国、韩国等亚洲国家注册的情况，尚未有在欧美等发达国家注册的信息。

沃诺拉赞全球注册情况

 国内注册进展概述

沃诺拉赞在中国没有上市，原研已于2012年申报进口注册，2014年年中获批临床。目前在中国的临床已经开展，预计将于2018年获得批准上市。国产注册沃诺拉赞热情高涨，截止至2015年6月26日，国产注册已有三家（原料 制剂）。这距离本品首次在日本上市时间仅为半年左右，可以看出国内现在抢仿新药的竞争状况非常激烈。

沃诺拉赞中国注册情况（截止至2015年6月26日）

 临床进展概述

传统治疗状况

在临床上,质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗,是此类疾病的主要治疗药物。但是PPIs仍有一些局限性需要进一步改进：①所有的PPIs都是酸不稳定性的,因此需要做成酸保护的剂型,如肠衣片等,它们的起效速度和药效受到胃排空的较大影响；②PPIs需要H激活转化,起效较慢,通常需要3～5天时间且多次给药,才能达到稳定的最大疗效；③由于人群中肝脏CYP2C19代谢系统的基因多样性,PPIs在不同病人中疗效差异较大,而且有可能与其他药物存在药物代谢上的相互作用；④药效与给药剂量成线性关系,血浆中代谢较快,即使一天两次给药,PPIs也很难持续24小时控制胃酸分泌。因此,PPIs对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的,夜间酸突破现象普遍存在。

P-CABs的作用特点

P-CABs能够以钾离子竞争性的方式可逆性的抑制胃壁细胞上的H ,K -ATP酶,是一种可逆性K结抗剂,该类药物具有更高的pKa,在强酸性环境中较为稳定,可以高度富集在泌酸小管壁细胞H ,K -ATP酶的管腔侧表面,迅速质子化,以离子的型式非共价结合并抑制H ,K -ATP酶,由于不需要类似PPIs的强酸依赖性激活转化,因此P-CABs在应用中具有更快的起效速度。P-CABs可以特异性的结合到H ,K -ATP酶的E2P构型上,这种机理导致对质子泵迅速的抑制,因为抑制作用在酶催化循环的中问即可发生 。由于此类药物的抑酸作用与H ,K -ATP酶的活化状态无关,临床应用中可以显著降低夜间酸突破的发生。

临床试验研究进展

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