【原】2018CSCO | 牛晓辉：中国黑色素瘤外科治疗现状和问题--新辅助治疗时代到了吗？

牛晓辉，主任医师，教授、博士生导师，北京积水潭医院骨肿瘤科主任。中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主任委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员，国际保肢协会（ISOLS）常务理事（board member），亚太骨与软组织肿瘤学会(APMSTS)常务理事，中华医学会骨科分会骨肿瘤学组副组长，中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长。同时担任《中国骨与关节杂志》副总编辑、《中华外科杂志》、《中华骨科杂志》等期刊编委、多家SCI期刊审稿专家。专业方向为四肢恶性骨及软组织肿瘤的保肢治疗、骨盆肿瘤的外科治疗、脊柱骶骨肿瘤治疗、计算机导航辅助骨肿瘤外科手术等。在全国范围推出《经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识》和《肢体软组织肉瘤临床诊疗专家共识》。主持《骨与软组织肿瘤数据库的建立》项目并建立世界上第一个原发骨肿瘤在线数据库（www.sarcoma-jst.net），主持国家级和省部级多项课题。

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恶性黑色素瘤（Malignant Melanoma, MM）的发病率逐年递增，2018年美国癌症联合会发表的数据表明，全美大约有91270例新发病例，9320例患者死于该疾病，新发病例数较前一年增加，死亡病例数较前一年略有下降。尽管MM只占皮肤恶性肿瘤的1%，但它是皮肤肿瘤死亡原因的首位。

外科治疗在黑色素瘤治疗中的地位举足轻重，在各个分期中扮演不同的角色。对于原发病灶的切除，I、II期手术切除机会大预后较好，手术以治愈为目的。AJCC推荐病变切除边界宜为0.5-2cm：原位肿瘤0.5cm为宜，厚度<1.0mm切除边界1cm，厚度在1.0mm或以上边界为2cm。骨与软组织肿瘤外科对于不伴有转移的I、II期病变治疗原则在于安全的外科边界以达到肿瘤不复发为目的，临床上经常面临病变累及的解剖结构切除后组织缺损的重建问题，游离植皮和转移皮瓣常常被用于创面的覆盖和重建。早期出现淋巴结转移是黑色素瘤的重要特征，淋巴结状态是黑色素瘤预后的重要影响因素。根据原发肿瘤的厚度差异，出现区域淋巴结转移的几率不同。前哨淋巴结活检（Sentinel Lymph Node Biopsy, SLNB）成为判定区域淋巴结状态的最佳手段，且成为是否进行区域淋巴结清扫（Completion Lymph Node Dissection, CLND）的指证。大多数的研究表明SLNB在分期和预后的意义重要，以及CLND在黑色素瘤区域控制的作用关键。随着MSLT-II临床试验的揭盲，SLNB阳性患者行即刻淋巴结清扫对比等待观察淋巴结进展后再行清扫（Therapeutic lymph node dissection,TLND）的获益出现了争议、且有研究表明CLND和TLND的并发症发生率无显著性差异。黑色素瘤转移病灶仍需外科处理。恶黑早期即可发生远处转移，对于IV期的患者，治疗的目的在于控制症状，减少并发症，提高生存质量，延长生命，而并非以治愈疾病为目的。对于肺转移瘤，外科手术干预后生存期超过五年(临床认为无瘤状态)的患者平均存活期较非手术患者延长12个月。长骨转移合并病理骨折或者存在骨折风险，外科治疗对于缓解疼痛、生活质量的改善、治疗或者预防骨折、延长生存期便于后续治疗帮助很大；对于脊柱转移瘤，外科治疗对于解除压迫、缓解疼痛稳定脊柱、避免截瘫维护病人的尊严意义重大。隔离肢体热灌注治疗和瘤体内注射治疗也取得了不错的疗效。

目前，外科治疗的规范化培训与推广仍是当前亟待解决的问题，所幸的是在CSCO黑色素瘤专家委员会的呼吁和推动下，每年进行多次全国巡讲，使各地黑色素瘤治疗逐渐规范。近年来黑色素瘤的辅助治疗进展迅速，免疫治疗和靶向治疗的全球多中心临床试验结果出现了可喜的结果，使这个小瘤种在治疗手段上成为当前的“Leading Tumor”。在综合治疗手段上，外科治疗仍不可或缺，但值得思考的问题是，晚期肿瘤单纯外科治疗收效甚微，辅助治疗亦不能完全去除目标病灶，新辅助治疗是否能够为III-IV肿瘤带来新的突破？

Mayo Clinic研究表明伊匹木单抗和派姆单抗作为新辅助治疗可以使部分不可切除病灶降级为可切除病灶，且有四分之一的患者达到完全缓解，表明CTLA-4单抗和PD-1单抗治疗后，外科手术进行残存肿瘤切除效果满意。BRAF和MEK抑制剂靶向治疗作为用于IIIB/C –IV期可切除病灶的新辅助治疗已成为相对常规的治疗方式。免疫治疗抗PD-1和CTLA-4单抗联合BRAF和MEK抑制剂靶向治疗作为新辅助治疗的尝试已经开始，并在部分病例中取得效果。MD Anderson癌症中心2018年报道了达拉菲尼和曲美替尼显著提高III-IV期高危可切除病灶患者的无事件生存期（event-free survival，EFS）。

虽然新辅助治疗不断发展，外科医生的作用亦不可或缺，瘤体内注射、灌注治疗，原发灶切除术，前哨淋巴结活检和淋巴结清扫等。对转移灶进行新辅助全身治疗将会降低肿瘤的级别，缩小肿瘤的大小，之后再切除目标病灶。由此，外科医生将可以对更晚期的肿瘤进行手术，因为一方面在此时期的新辅助治疗的作用有限，另一方面是因为III期和IV期疾病可以通过之前的新辅助治疗降级为可切除的病灶。且新辅助治疗可能赋予全身免疫和延长无复发生存时间（recurrence-free survival，RFS）。辅助治疗联合手术治疗的效果越来越好，使晚期黑色素瘤患者看到了新的曙光。