前列腺癌外放疗中直肠损伤的研究现状

根治性放疗的原则是最大程度控制肿瘤的同时尽量减少放射线损伤周围正常组织。随着放疗技术的进步，特别是近年来调强放疗（IMRT）和图像引导放疗（IGRT）的应用，使得肿瘤控制率和患者生活质量有了明显提高[1,2]。但是，放疗相关的毒副作用仍在存在，这可能与放疗剂量明显提高有关[3]。北京大学第一医院放射治疗科亓昕

前列腺放疗引起的晚期直肠反应是大家非常关注的一个问题。放疗相关的直肠损伤包括直肠受到刺激后引起的便频、里急后重、腹泻、大便失禁等，便血和腹痛有时也会出现。这些症状或轻或重地影响患者生活质量[4]。多项大规模回顾性研究分析了急性期和晚期直肠损伤的影响因素，为患者治疗方案的选择提供一定的参考依据；同时也分析了直肠损伤与直肠剂量-体积的关系，建立了多个直肠损伤预测模型[5-16]。目前认为，根据患者的具体情况，对直肠进行适当的剂量-体积限制，是减轻直肠损伤最有效的方法[17-21]。

如果能够每日使用IGRT，我们可以适当减少CTV到PTV的外扩范围，从而在不影响治疗肿瘤的情况下减少了直肠高剂量区的范围[22-24]。在前列腺和直肠前壁之间置入分隔物，如玻尿酸、聚乙二醇等，使直肠前壁后移，减少前壁受照剂量[25-28]，尽管这种方法对常规分隔照射的作用有限，但对于单次剂量超过5Gy的大分割放疗，可以明显减少直肠损伤发生率[29]。另外其他方法如直肠内水囊（减少前列腺运动）[30]、药物（保护正常组织）[31-33]。

    在本篇综述里，我们将阐述：1、前列腺癌放疗引起直肠损伤的症状、原因、发生率；2、如何对直肠进行剂量-体积限制；3、图像引导调强放疗过程中直肠位置、体积、实际接收剂量的变化及衡量方法；4、国际上使用的直肠损伤预测模型；5、减轻前列腺癌放疗后直肠损伤的方法，包括技术、物理和生物方法。

 

1. 放疗引起的直肠损伤

多年来晚期直肠出血（晚期指放疗结束后至少6个月以后）一直是放疗后判断直肠损伤的唯一终点，因为这是一个相对客观的观察指标。然而，急性和晚期胃肠道反应可以有许多表现：便血，直肠狭窄，直肠顺应性减低，直肠容量减少，其中直肠容量减少又可以引起大便失禁，直肠蠕动频繁。直肠、肛管部位的肌肉损伤可导致大便失禁和肛门狭窄。

直肠损伤的病理生理学机制是很复杂的。导致直肠受损的因素包括：直肠粘膜损伤，直肠容积改变，感觉功能，直肠扩张性，肛门括约肌的功能，因肛管压力改变导致的盆底结构的改变，神经损伤，粪便性状等[34]。知道了这些可能的因素之后，所有出现的直肠损伤应都能找到其相对应的原因和病变部位[45]，通过分析哪些部位可能会引起放疗晚期反应，提前采取一些方法去避免和减轻反应。

RTOG和EORTC的放射损伤分级标准和CTCAE4.0评分标准是目前常用的不良反应分级标准，后者在描述具体毒副作用症状时更加详细。总结以往研究数据，中重度的胃肠道反应从2%到20%不等[36-41]。差距如此大，有几方面原因：处方剂量不同（70-90Gy），放疗技术不同（常规放疗，3D-CRT，IMRT，IGRT），临床靶区范围不同（前列腺，前列腺+精囊，整个盆腔），是否合并内分泌治疗。

判断直肠的损伤情况，首先需要先定义最短随访年限。放疗引起的直肠损伤属于晚反应，一般认为至少要随访30-36个月才能真正评估。任何毒副作用都存在一个最严重状态，即存在一个峰值。对于直肠损伤，我们将：一件中重度事件（例如直肠出血）并需要医疗干预定为峰值。与此同时，直肠的反应可能还会伴随着一些慢性的、逐渐发展的损伤（例如大便失禁）。这类症状的特点是随时间纵向发展，用于判断较长一段时间的平均损伤程度[42-44]，所以可以把这种纵向的损伤程度作为衡量严重的、持续存在的症状的方法。

总结一下，描述放疗相关的直肠损伤，首先要清楚哪些症状是直肠损伤，然后要知道这些症状产生的原因，对随访时间的要求，毒副作用分级，峰值毒副作用和平均毒副作用的定义和选择。以上定义在上面文章中都分别进行了阐述。

 

   2. 直肠剂量-体积限制

危险器官的剂量-体积限制是一项非常重要的议题。在过去的研究中，不同研究用不同的方法去界定直肠轮廓，包括在CT上勾画的直肠体积（包括直肠壁和直肠内容物空气或粪便）和人工勾画出的直肠壁内外轮廓。用这两种方法获得不同的DVH图。

总体来说，所有研究结果得到了相似的直肠剂量-体积限制。两篇这方面的综述[45,46]中，为使≥2级和≥3级的晚期直肠反应在15%，10%以下，剂量-体积限制要控制在40-75Gy。具体的剂量在各报道中略有不同，大概V40Gy<60-80%，V60Gy<35-45%,，V70Gy<15-25% ，V75Gy<5-10%[45-50]。

要注意的是，提出以上剂量限制的临床研究主要以晚期直肠出血作为损伤的评价标准。在2006年后才陆续有研究者报道其他的损伤反应，如晚期大便失禁，便频等。尽管这些反应发生率很低（5%），但是它们作为慢性症状，明显影响到前列腺癌患者的日常生活。因此剂量限制又提出：V40Gy<80%，或平均剂量<45-50gy[51,52]。达到这个要求，可使损伤发生率控制在1-2%以下。一般来说使用调强技术后这些剂量限制是很容易做到的，而对于三维适形放疗，能否满足这种剂量限值，要取决于解剖结构和处方剂量。

另外关于盆底肌肉的剂量体积限制，2012年Smeenk.R.J[35]等人报道了盆底肌肉的剂量-体积限制与大便失禁、大便紧迫之间的关系。为减少大便紧迫和失禁的发生，研究提出了几个平均剂量限制：肛门内括约肌30Gy，肛门外括约肌10Gy，耻骨直肠肌50Gy，肛提肌40Gy。

 

   3. 图像引导调强放疗过程中直肠位置、体积、实际接收剂量的变化及衡量方法

关于放疗过程中直肠的体积、剂量的变化，有多篇文献报道。2006年MD-Anderson报道了10例前列腺癌患者[53]，每人行每日IGRT-IMRT，共390次repCT，连同10份pCT，由同一个医生勾画着400个CT的靶区，将计划系统“移植”到repCT，计算放疗过程中接受的剂量，统计接受2Gy的直肠体积为7±8.1cc。2010年Fox Chase中心[54]报道了20例患者，行IGRT，共139份CT，要求V65≤17%，V40≤35%，统计直肠实际接收的剂量，分别有27%和28%的患者未达到上述要求。以上两项研究均未涉及不良反应的发生，但是其衡量放疗过程中直肠体积、剂量变化的方法值得我们学习。

2010年J.A. Hatton等人[55]比较12例前列腺癌患者放疗前和放疗过程中前列腺、直肠、膀胱DVH图，其中直肠是将放疗过程中40Gy、60Gy、70Gy的体积与计划比较，有9例患比较结果具有统计学意义。

2013年Maria Thor等人[56]比较了38例局部进展的前列腺癌患者在图像引导调强放疗过程中直肠膀胱的体积、剂量变化与晚期毒副作用之间的关系，这是近几年首次放疗过程中剂量体积变化和临床不良反应之间关系的研究。38例患者放疗前未行特殊直肠膀胱准备，前列腺内均植入2-3枚金属粒子。3个CTV分别定义为：CTV67.5（前列腺+受累精囊），CTV60（前列腺+精囊），CTV50（CTV60+盆腔淋巴结）。危险器官勾画范围：直肠（直乙交界处到肛管下缘），膀胱（膀胱颈到膀胱底）。放疗过程中每周两次CT（repCT），然后将初始的治疗计划“移植”到repCT里，然后计算出治疗过程中前列腺、直肠、膀胱实际接受的剂量。使用Eclipse v.10.0系统。该研究统计了治疗前后直肠和膀胱体积的变化，结果发现，一般来说，相比轻微不良反应，≥2度GI反应的直肠体积都是较小的，特别是比较发生急性GI的实际直肠体积，得到有统计学意义的数值（≥2度vs. 0-1度：75 vs23.5px3）。这个结果可以这样解释：因为较重的直肠反应一般表现为腹泻，便频，甚至脓血便，这些改变引起的直肠体积缩小属于正常生理现象。而且，当实际治疗过程中直肠内容物减少，直肠体积减小，会有更大比例的直肠壁直接进入高剂量区，故产生更严重的不良反应。所以，为了不考虑直肠内容物的影响，研究同时分析了直肠DWH图（dose–wall histograms），发现相比DVH图，DWH图中直肠剂量体积限制与不良反应相关性更密切。该研究还比较了计划和治疗过程中直肠、膀胱的生物等效均匀剂量（gEUD），发现，较重反应的器官剂量偏高，其中用直肠DWH图比较了等效剂量（EQD2）76Gy以上的直肠体积与急性GI反应程度的关系，结果具有统计学意义。因该研究的例数较少，有些结果还有待商榷。但是，该研究的思路和方法是值得我们学习的，如我们可以比较实际治疗过程中直肠高剂量区的体积百分比和发生不良反应程度之间的关系。

 

   4. 预测模型

几项大规模前瞻性临床研究已经发现，晚期直肠损伤与临床特点和剂量学分布明显相关，并可以预计毒副作用的发生率。与此同时，还有一些疾病也可以增加放疗患者的胃肠道反应，例如放疗前有无腹部手术史，心血管病史，糖尿病史，抗凝药物使用，痔疮等。有些研究也强调了晚期反应与急性期反应之间的连续效应，认为急性期的胃肠道反应是晚期反应的独立预测因子。

虽然我们对影响直肠损伤的剂量学和临床因素有了一定的认识，但是还有一些患者出现了我们意料之外的反应，这提示在这些患者中，可能还存在某些放射敏感的遗传因素。目前已有一些关于晚期直肠出血的遗传易感性的证据：Burri[57]和Damaraju[58]等人提出前列腺癌放疗后晚期副作用的敏感性可能与单核苷酸多态性（SNPs）在SOD2，XRCC1，XRCC3或在XRCC3，LIG4，MLH1，CYP2D6，ERCC2中存在有关。另外，有研究证明，减少AKR1B1, BAZB1, LSM7, NUDT1, PSMB4, SEC22L1,UBB中微小RNA的表达，可以增加晚期毒副作用。增加DDX17, DRAP1, RAD23和SRF中微小RNA的表达可以预测晚期直肠出血的抵抗[59]。然而这些研究只是各个中心的研究，而且不同研究的结果还不完全相同。

除了这些对生物标记物的研究模型以外，目前国际上已经建立了多个关于剂量学和临床信息的统计学模型，预测个体对放疗相关的毒副作用。如果通过模型预测出的该患者发生直肠毒副作用的几率很高，可能会相应地优化和修改治疗方案。如果外放疗不是最佳方案，可以通过此模型选择其他治疗方案，如近距离放疗或手术治疗。

第一类模型为NTCP模型（normal tissue complication probability）[69]。该模型为数学、生物物理学模型，通过一定的计算，预测出一定比例的患者中发生正常组织不良反应的可能性。这种模型是根据靶器官DVH图的剂量分布，进行计算，最后得到发生毒副作用的危险程度。当剂量和照射体积增加时，NTCP就会增加，描绘出的剂量-NTCP关系图如一条S形曲线。尽管剂量-体积关系在不同器官是不同的，这种关系基本被定义为两种极端情况的混合：串联器官考虑最大剂量，并联器官描述中位剂量，混合器官要同时考虑中位剂量和最大剂量。

近期，NTCP模型已经被提出用于预测临床危险因素。DeFraene等人[14]建立模型（512例患者，36个月随访数据）预计3级直肠出血反应（包括腹部手术和心血管病），3级晚期大便失禁（包括腹部手术和糖尿病）和3级晚期大便次数增多（包括基线水平大便次数多）。还有一项调查[15]公布了669例患者36个月随访后的NTCP模型，2-3级晚期直肠出血（包括腹部手术和急性期损伤），严重的慢性大便失禁和平均大便失禁（包括结肠病变和腹部手术）。NTCP模型可以用于优化治疗计划，实现个体化治疗。

第二类模型有些不同，它是一种可以预测多变量的模型，包含了所有相关的变量（剂量，临床因素，基因与分子因素），从而获得一种个体化的毒副作用危险度评估。在放疗前使用模型预测出某些患者可能出现很高的、不能接受的毒副作用，放疗科医生会相对更严格地限制正常器官剂量-体积分布，减少不良反应。这些模型目前已经用于预测晚期直肠出血和晚期大便失禁，并将分析结果以清晰明白的图表形式展现[61-64]。

但是目前还没有一个广泛被认可和使用的模型。因为有诊疗机构和治疗存在的差异，模型不能适用于所有个体。迄今为止，没有一个模型能够包含所有潜在的差异（计划和实际剂量差异），而且没有一个模型考虑到由于器官组织放射敏感异质性影响的剂量空间分布。

尽管有许多缺陷，预测模型毕竟还是一定程度上帮助我们减少那些放射线敏感的患者放疗导致的直肠损伤的发生。从个体化治疗上来说，我们可以找出哪些是高危人群，对这群人进行严密随访观察，并可以预防性进行药物干预。

 

 5. 减轻直肠损伤的方法

5.1 放疗技术进步

多项研究显示，通过提高处方剂量，可以提高前列腺癌的局部控制。然而这点优势被随之发生的胃肠道和泌尿系不良反应所抵消，尤其是在3DCRT时代[65-69]。

随着计划系统和多叶光栅技术的改进，调强放疗技术成熟。几项研究，特别是Memorial Sloan–Kettering Cancer Center高剂量放疗的研究显示高剂量IMRT并不增加毒副作用。Zelefsky等[18]报道，1571例患者接受3DCRT或IMRT放疗，剂量66-81Gy，所有IMRT的患者接受的剂量为81Gy，中位随访时间10年。≥2级GI反应的发生率明显低于3DCRT组（5%vs13%，P＜0.0001）。Cahion等人[19]报道，478例患者接受86.4Gy IMRT，中位随访时间4.4年，2级和3级反应分别为3%和1%。这些数据提示调强放疗下处方剂量可以提高至78-80GY，期毒副作用的发生率与适形放疗70Gy相当。

与适形放疗相比，调强放疗可以减小PTV边界。所以很难讲毒副作用的减少是因为调强放疗剂量分布的优化，还是放射野的缩小。

通过每日图像引导，能够更加精确靶器官位置，使得毒副作用进一步减少，这一点是肯定的。目前有几种方法：前列腺内种植金属标记物[70]，每日盆腔CT扫描[71]，前列腺内种植磁性感应装置[72]。所有这些方法的目的是让放疗定位更加准确。通过IGRT，减少前列腺的PTV范围，从而保护一部分直肠前壁免受高剂量照射。纽约纪念医院Zelefsky等人[73]的研究证明，每日IGRT可以减轻晚期泌尿系和直肠的损伤，而且分析了原因正是因为减少了CTV的外扩范围。目前在该肿瘤中心，前列腺后方的外扩范围在原来6mm的基础上继续缩小。

5.2 直肠内球囊

行IGRT-IMRT的患者，每日将直肠内球囊（乳胶或硅胶球囊内注入空气或水）插入直肠内，可以减少每次照射时器官的运动[30]。几项研究[74-78]对比了使用和不使用球囊的前列腺运动情况。可以看出，使用水囊具有明显优势，限制CTV和PTV的边界。然而，因为不同机构采用的方法、技术不尽相同，目前不能下定论。所以，我们需要进一步做工作，去核查和修正放置球囊的方案。

研究发现置入球囊后，中高剂量的放疗使得直肠后壁剂量明显减低。球囊越大，后壁接受的剂量越少。这是因为，填充在直肠内的球囊在将直肠前壁向前方高剂量区推挤的同时，也使得后壁远离高剂量区。当CTV包含精囊时，我们希望球囊体积能更大些。

目前，很少有报道使用球囊后直肠损伤的发生率。仅有一项研究直接比较了67.5Gy 3DCRT放疗[79]，使用直肠内球囊（n=24）和不使用球囊（n=24）。与未使用球囊组比较，使用球囊组很少发生晚期直肠损伤及粘膜损伤。因样本数较小，无统计学意义。关于直肠内球囊，需要大规模前瞻性临床研究去证实它是否真正能将这种剂量学的优势转化成减轻毒副作用的优势。

5.3 组织填充物

放射线穿过一定距离后，射线强度降低。当我们使用适当的物体替代靠近靶区的正常器官，可以减少正常器官位于高剂量区的体积，从而减轻毒副反应。直肠和前列腺之间的解剖结构非常适合插入组织填充物。Denonvilliers隐窝，又称为直肠前列腺隐窝，位于前列腺后方，将前列腺、膀胱与直肠分离开来。这个隐窝内的成分有致密胶原，平滑肌和弹性纤维。通过对根治性前列腺切除样本的分析，显示肿瘤进展可能会侵及这个隐窝，但不会超出。

从直肠系膜处分离Denonvilliers隐窝是可以做到的，这样一来，增加了直肠到前列腺的距离。几项临床研究尝试用不同的方法填充这个解剖间隙，从而减少直肠的受照剂量[80-86]。方法包括：1、前列腺-直肠间隙注射合成聚乙二醇水凝胶，2、插入一种可在体内自行膨胀、并可以降解的球囊（其内注入生理盐水）。所有这些方法都是在小组人群中的I-II期试验研究，主要有四个目的：评估程序安全性，评价放疗期间填充物的稳定性和降解时间，评价前列腺-直肠间距，衡量增大间隙后的靶器官和危险器官的剂量分布。

所有研究结论是一致的，认为使用组织填充物分离直肠前壁和前列腺可以有效减少直肠接受的中位-最大剂量（50-75Gy）。然而，是否降低剂量就一定会使临床毒副作用减少，目前无明确答案。主要因为这些研究都是小样本数据，而且随访时间尚短（中位随访时间不足12个月）。事实上，以目前的调强技术（高剂量，常规或中等分隔放疗）和剂量-体积限制，晚期直肠损伤发生率已经很低。所以，尚不能确定是否使用这些填充物会进一步降低晚期直肠反应。

然而，组织填充物可能会很适合用于大分割放疗（每次5Gy以上），也就是我们常说的立体定向放疗（SBRT）。SBRT是一项很有前景的技术，因为它可以获得近似近距离治疗的高剂量率的剂量分布，同时性价比高，无穿刺相关风险，缩短住院日。但是，SBRT增加了急性期直肠反应。这时，组织填充物的使用就非常重要了。

5.4 药物和其他化合物

预防和减轻急性期直肠损伤是非常重要的，因为早期的肠道粘膜或血管内皮的损伤与晚期发生粘膜损伤密切相关。有些研究调查了一些药物预防急性直肠损伤的可能作用原理。

丁酸盐和短链脂肪酸证实可以预防和缓和急性期症状。这些药物可以促进粘膜的修复，增加动脉血管阻力，增加粘膜血流和氧摄取，从而使粘膜尽快得到修复[87,88]。

另外，有应用大豆异黄酮、肾上腺素保留灌肠等方法，预防急性期直肠反应，但均因入组人数较少，结果无统计学意义。

总之，这些研究给我们的提示是，我们可以通过某些药物来处理前列腺癌放疗造成直肠损伤。这些药物可以降低患者的临床风险或直肠损伤风险。然而，这些结果都只是初步结果，还需要在更大的人群中得到验证。

 

总结

    减少前列腺癌放疗过程中的直肠损伤是放疗领域一项非常值得研究的议题。在过去15年里，我们获得了大量的剂量-体积效应的数据，建立预测毒副作用的各种模型，应用了IGRT-IMRT，努力给患者进行最优化剂量分布的治疗。同时，我们还可以通过许多物理和药物方法去预防放疗引起的毒副反应，但是这些方法还需要更大规模的临床试验去证实。