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PD-1药物单药使用，在绝大多数肿瘤中有效率在20%左右，而这表示，大多数癌症患者并不能从PD-1药物中获益。为了进一步提高PD-1药物的有效率、拓展免疫治疗的适应症，近年来联合治疗的研究也是开展的如火如荼。
比如，在今年6月举办的2018年ASCO大会上，来自Tecentriq最新的III期临床试验显示：无论患者的PD-L1水平表达如何，Tecentriq联合化疗可以显著改善鳞状非小细胞肺癌患者的无进展生存期，甚至可将一年无进展生存期率翻倍。
发表在著名期刊《NEJM》上的一项研究表明了PD-1药物Opdivo和CTLA-4抑制剂Yervoy联用治疗无症状、未经治疗的脑转移的黑色素瘤患者，可实现57%的临床受益率，将患者的临床受益率整整提高了一倍！
而关于PD-1与PD-L1药物联合使用的研究却是凤毛麟角。在多数人看来，这两种药物针对的是同一组免疫检查点，药物作用机理相似，若是联合使用，是不是会画蛇添足呢？
近日，来自《Cancer Immunology Research》上的一项研究，研究人员就大胆地采用了PD-1药物和PD-L1药物联合治疗患黑色素瘤的小鼠，并使得50%的小鼠肿瘤全消退，相比单药治疗整整翻了4倍。  研究人员们是如何想到将PD-1药物和PD-L1药物联系在一起的呢？这都要从巨噬细胞说起了。
在一项研究中，研究人员发现PD-L1药物在不表达PD-L1的肿瘤中也能发挥抗肿瘤效应，抑制肿瘤生长，经他们深入调查后，才发现巨噬细胞也会表达PD-L1从而引起抗肿瘤效应。
于是，研究人员便在巨噬细胞的培养液中添加了PD-L1药物，这药物果然威力了得，显著促进巨噬细胞的生长，使得巨噬细胞的大小和数量都显著增加。  巨噬细胞有两种不同的功能类型，包括了抗癌积极分子巨噬细胞和促进癌细胞生长的叛徒巨噬细胞。研究人员发现，这些变大变多的巨噬细胞都属于抗癌积极分子分队。它们表面的识别肿瘤抗原的分子MHC-2和肿瘤坏死因子TNF-α数量都显著提高，这将有益于抗肿瘤效应。  同样，研究人员对黑色素瘤小鼠进行PD-L1治疗时，也发现了肿瘤中的巨噬细胞和杀伤T细胞数量增多，并且巨噬细胞表面的MHC-2分子也得到了提升，与体外PD-L1处理巨噬细胞的结果一致。  这些结果显示，PD-L1药物能够促进抗癌积极分子巨噬细胞生成，并有利于促炎因子的生成。这表明PD-L1药物能够作用于巨噬细胞。而多项临床研究表明，PD-1药物主要作用于杀伤T细胞。这表明PD-L1药物与PD-1药物的抗肿瘤效应也有所不同，是不是意味着这两种药物也能用于联合治疗呢？
为了验证这一想法，该团队构建了黑色素瘤小鼠模型，并对患癌小鼠分别进行了PD-1、PD-L1和两种抑制剂的联合治疗，结果发现：PD-L1和PD-1的组合疗法能够诱导早期肿瘤消退，并在50%的小鼠中使得肿瘤全消退；而PD-1抑制剂不能使得肿瘤消退，PD-L1抑制剂使得13%的小鼠肿瘤全消退。  此外，联合治疗的小鼠存活率也得到了显著改善，50%的小鼠都能存活至治疗后的68天；而PD-L1治疗组，仅有13%小鼠能存活至治疗后的68天；PD -1治疗组，结果就更惨淡了，没有一只小鼠能存活到那个时候。  上述结果表明：联合PD-1和PD-L1抑制剂的组合疗法能使疗效提高近4倍！
免疫疗法虽然效果显著，但它也有不可避免的副作用。根据以往的研究显示，免疫疗法的联合使用虽然会使得疗效翻倍，但是副作用也存在着叠加翻倍的现象，例如PD-1药物和CTLA-4药物联用副作用变大了。因此，研究人员应深入研究PD-1和PD-L1联合使用相关的副作用。
相信各国科学家们能打破思维定势，将该疗法真真切切的应用到临床上，那将会让更多的癌症患者疾病得到控制！ 参考文献： Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) Signaling Regulates Macrophage Proliferation and Activation |
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