【学术成果】多病灶间奥希替尼耐药机制异质性病例报道

导读：

近期，在今年1月份Lung Cancer（IF=4.294）杂志上收录了一篇关于奥希替尼耐药的报道，该报道由中国医学科学院肿瘤医院应建明教授与世和基因合作发表。文章描述一例经过奥希替尼治疗耐药的NSCLC患者，分别获取了患者的2个肺部病灶，经过NGS检测发现两病灶间产生了不同的耐药机制，分别发生了EGFR L858R/T790M/C797S突变和L858R / L718V突变。体外实验进一步验证了EGFR L718V突变导致奥希替尼耐药，并且可能对阿法替尼敏感。

患者治疗过程如下：

图1：患者临床治疗过程

2011年10月：患者，男性，67岁，确诊为肺腺癌IIB期（T3N0M0），术后行铂类化疗方案；

2014年1月：患者手术标本检测到EGFRL858R突变，CT显示肺部有2个转移灶，行铂类化疗方案；

2014年8月：开始吉非替尼治疗，4周后CT显示两个病灶均PR；

2015年10月：吉非替尼治疗13.5月后PD，病灶1行组织活检显示

EGFRL858R和T790M突变，病灶2由于临床不可及性未行活检。使用奥希替尼治疗；

2个月后： CT扫描显示两病灶肿瘤缩小，病灶1疗效更显著；

2017年2月：奥希替尼治疗17.7个月，CT显示患者2个病灶均PD。病灶1组织活检显示EGFR L858R/L718V突变，未见T790M突变，开始厄洛替尼治疗；

3个月后：CT扫描显示病灶1SD，病灶2 PD，病灶2组织活检为 EGFR L858R/T790M/C797S突变。

EGFR L718V突变功能和对TKIs的敏感性研究如下：

图2：携带各突变的Ba / F3细胞的生长曲线

细胞系实验表明：表达EGFR L858R / L718V的细胞比单独表达L858R的细胞更具有生长优势（见橙色曲线）。

图3：细胞系实验和蛋白结构模型预测结果

细胞系实验和蛋白质结构模型预测结果均表明：EGFR L718V突变对厄洛替尼，吉非替尼和奥希替尼均产生不同程度的耐药性，但对二代TKI阿法替尼保持敏感。

以上实验结果与在厄洛替尼治疗3个月后，携带L858R / L718V突变体的病灶1 SD，携带L858R/T790M/C797S突变的病灶2 PD的现象一致。

结语：

肿瘤的时空异质性在初治肿瘤患者中已有大量的文献报道。本文研究显示TKI治疗耐药机制同样存在一定的时空异质性。世和基因的世和一号® 422基因Panel一次同时检测多种类型及多个病灶样本，有效克服肿瘤时空异质性，全面揭示患者耐药机制，为耐药后患者治疗提供全面精准诊断。

参考文献：

Liu, Y., Li, Y.,Ou, Q., Wu, X., Wang, X., Shao, Y. W., & Ying, J. (2018). Acquired EGFRL718V mutation mediates resistance to osimertinib in non-small cell lung cancerbut retains sensitivity to afatinib. Lung Cancer.