万能神药—卡博替尼（XL184）在肺癌的临床应用汇总

茉莉清风14kdmz 2018-10-07

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阳光群帅帅转载于与瘤共舞和肺癌多学科会诊发表文章

卡博替尼（Cabozantinib，COMETRIQ，XL184）于2012在美国初次被批准用于甲状腺髓样癌。卡博替尼在前列腺癌、非小细胞肺癌和肝癌等肿瘤中也显示出一定的疗效。

国际多中心随机双肓研究EXAM，卡博替尼 VS 安慰剂治疗甲状腺髓样癌330 例，主要终点是PFS，次要终点是ORR和OS.

卡博替尼也被NCCN指南推荐用于RET重排的非小细胞肺癌患者。RET重排在所有NSCLC中的发生率为1%-2%，在排除了EGFR突变、K-ras突变和ALK重排的人群中，RET重排发生率就会明显升高。

卡博替尼抑制RET，MET，VEGFR-1/2/3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性，这些酪氨酸激酶受体涉及了肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等。

卡博替尼治疗RET重排NSCLC有效率达到44%，缓解期与其他靶向药相当，虽不及ALK抑制的疗效，但优于BRAF抑制剂。多数患者因不良反应较重而减量至60mg/日，甚至20mg/日，小剂量治疗也显示出较好的疗效。

在2014年ASCO年会上，加利福尼亚杜阿尔特肺癌和胸部肿瘤项目副教授和主任Karen L. Reckamp医生公布的一项II期试验的结果显示：EGFR阳性的NSCLC经厄洛替尼治疗后进展者,厄洛替尼 + 卡博替尼联合治疗,疾病控制率高达67.6% (25/37)，使85%的患者肿瘤的生长速率明显下降。

1.卡博替尼用于治疗RET融合的非小细胞肺癌

1. RET基因简介

RET 是 'rearranged during transfection' 的缩略语，它是在向 3T3 细胞转染人淋巴瘤细胞过程中被发现的。人类 RET 基因位于 10 号染色体（10q11.2），有21 个外显子。RET 基因所编码的 RET 蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），当生长因子与受体的胞外区域结合后就会触发一系列细胞内的链式化学反应，引起细胞的分裂、成熟并发挥相应功能。RET 蛋白在几种神经组织（包括肠道和自主神经系统）的发育过程中发挥重要作用，正常肾脏的发育和精子产生都需要 RET 蛋白参与。

2. RET活化突变的临床意义

RET 的功能缺失性突变与先天性巨结肠病有关，而功能获得性突变与多种肿瘤，如甲状腺髓样癌、多内分泌肿瘤类型 2A 和 2B、嗜铬细胞瘤以及甲状旁腺增生等的发生有关。染色体重排造成 RET 蛋白的 C 末端与另一蛋白 N 末端相联，导致 MET 激酶的本构激活。这些突变与乳头状甲状腺癌（PTC）有关，产生的整合癌蛋白被称为 RET/PTE 蛋白。

3.NSCLC患者的RET重排

肺癌的 RET 重排也同样引起该基因的活化，也同时开辟了的肺癌分子靶向治疗的新途径。实验室研究发现RET 抑制剂凡德他尼（vandetanib），卡博替尼（cabozantinib）和帕纳替尼（ponatinib）可以用于治疗那些有 RET 重排的肿瘤，目前这方面的临床试验正在进行中。参与 RET 基因重排的配对基因有 KIF5B, TRIM33, CCDC6 和 NCOA4，占肺腺的 1% 左右。RET突变者多是年轻人，多数并不抽烟。RET重排与其他已发现的癌基因（如EGFR、KRAS、ALK和ROS1等）突变或重排不同时发生。

4. 卡博替尼治疗RET重排的NSCLC

2.卡博替尼治疗MET突变使用克唑替尼耐药后的肺癌患者

1. Heist RS, Sequist LV, Borger D, et al. Acquiredresistance to crizotinib in NSCLC with MET exon 14 skipping. J Thorac Oncol.2016;11:1242–1245.

2. Activity of Cabozantinib in MET Exon 14–PositiveNSCLC with Brain Metastases。

MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。

下图展示的是一例65岁男性，肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展，且肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。

颅内病灶

颅外病灶

3.卡博替尼治疗ROS1融合使用克唑替尼耐药后的肺癌患者

参考文献

3. A Novel Crizotinib-Resistant Solvent-Front MutationResponsive to Cabozantinib Therapy in a Patient with ROS1-Rearranged Lung Cancer

ROS1作为肺癌常见的驱动基因，克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N突变及G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

下图展示的是一位56岁非肺腺癌女性，基因检测发现CD74-ROS1，在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测，结果发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小（见右列图）

4.卡博替尼与TKI联合治疗EGFR-TKI耐药后的肺癌患者。

（参考文献）

4. Phase II trial of XL184 (cabozantinib) pluserlotinib in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer withprogressive disease on epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor therapy: a California Cancer Consortium phase II trial (NCI 9303). JClin Oncol. 2014;32:5s

5. Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertiniband cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinomapatient with multiple MET secondary-site mutations after resistance tocrizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.

EGFR是肺癌的主要治疗靶点，在T790M及9291还未成形时，卡博替尼就因其多靶点的效用被研究者计划用于TKI耐药的患者，也因此发表了部分研究成果。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。

outcome
ORR（有效率） CR PR SD	3（8%） 0 3（8%） 22（59%）
DCR（疾病控制率） PR+SD	26（67.6%), 其中22例患者肿瘤缩小30%
AE	最常见不良反应：腹泻、疲乏。 ≥3级的不良反应主要是腹泻，发生率30%。

而时至今日，在精准治疗突飞猛进的时代，EGFR-TKI耐药的内部原因被进一步识别区分。如T790M、MET扩增、HER2突变等继发原因被发现，在处理耐药时也更多的对症精准下药。而卡博替尼也主要用于与9291联合处理MET扩增导致的耐药患者，这方面我们曾经报道过吴一龙团队的治疗案例，当然民间仍然存在很多盲试184联合方案的路数。

5、卡博替尼治疗一例无驱动突变NSCLC获良效

患者娄ZL，男，52 岁。3 年前确诊为：左下中央型肺腺癌，纵隔及左侧肺门淋巴结转移，并阻塞性不张、肺炎，全身多发骨转移。当时检测 EGFR 和 ALK 基因均阴性。给予培美曲赛 + 铂类 4 周期获部分缓解，培美曲塞单药维持 6 周期。

疾病进展，再次穿刺病理诊断：考虑 ① 低分化腺癌，② 黏液表皮样癌。

二代测序：未检测到 EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、ERBB2、RET 基因突变。

二线化疗：“吉西他滨 + 多西他赛” 2 周期，疾病进展。

于 2016 年 3 月开始口服“卡博替尼” 1 月余，没有明显不适，也没有肿瘤相关症状。之后在“卡博替尼”基础上联合“厄洛替尼”口服，2016 年 6 月 1 日复查 CT 示病灶较前明显缩小。

治疗前(2016-3-20)、后(2016-6-1)比较

本例多发转移的晚期 NSCLC 患者，在 8 种基因没有突变、PD-L1不表达、反复化疗后疾病进展情况下，经卡博替尼和厄洛替尼治疗获得了良好疗效，真是“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。

卡博替尼（Cabozantinib，COMETRIQ，XL184）于 2012 在美国初次被批准用于甲状腺髓样癌，在 NCCN 指南被推荐用于 RET 重排的 NSCLC 患者。RET 重排在所有 NSCLC 中的发生率为 1%-2%，卡博替尼治疗 RET 重排 NSCLC 有效率达到 44%，缓解期与其他靶向药相当。

在 2014 年 ASCO 年会上的一项 II 期试验的结果显示：EGFR 阳性的 NSCLC 经厄洛替尼治疗后进展者,厄洛替尼 +卡博替尼联合治疗,疾病控制率高达 67.6% (25/37)，使 85% 的患者肿瘤的生长速率明显下降。

在 2015 年 ASCO 会议上报道了经 1、2 线化疗失败而且无 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者，“卡博替尼”，一个多靶点的靶向药物，获得了 59% 的疾病控制率！

卡博替尼抑制 RET，MET，VEGFR-1/2/3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL 和 TIE-2的酪氨酸激酶活性。对于 EGFR 野生型 NSCLC 患者，卡博替尼、卡博替尼 + 厄洛替尼相比厄洛替尼单药更能改善 PFS。卡博替尼为基础的方案对于这一患者群是未来值得研究的方案。

6.卡博治疗对骨转移控制效果好！

（参考文献）

6.Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

7.A Dose-Ranging Study of Cabozantinib in Men with Castration-ResistantProstate Cancer and Bone Metastases.

骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归，特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达70%以上，肺癌的数据报导不一，有的高达85%。而卡博替尼似乎对骨转移疗效甚佳。在一项II期篮氏研究中，采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。结果显示，184对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在骨转移中，如果使用唑来膦酸无效或者耐药后，可以考虑选择卡博替尼。

下图为2位骨转移的mCRPC患者，在疾病进展的情况下，每天接受40mg的卡博替尼治疗，6周后，骨扫描显示骨转移情况明显好转。分别达到CR和PR。

AZD9291联合XL184治疗MET继发耐药突变的肺癌有效

卡博替尼（XL184），通过抑制Met、VEGFR2及RET信号通路发挥抗肿瘤作用。目前关于MET抑制剂耐药的报道还比较少，这里我们描述了一个EGFR突变的肺腺癌患者，因MET继发耐药突变导致克唑替尼耐药后受益于奥希替尼（AZD9291）和184联合治疗的案例。

案例情况：

44岁，女性，诊断为肺腺癌Ⅳ期。由于伴有EGFR L858R突变，一开始用吉非替尼进行治疗，后续由于出现T790M突变，改用奥希替尼。经过19个月的无进展生存期（PFS）后出现疾病进展（PD），伴右侧肾上腺转移。

液体活检发现新的TKI耐药机制：MET 扩增，患者继而服用克唑替尼（250mg，bid）联合奥希替尼，肺部病灶出现部分缓解，腹膜后淋巴结和右侧肾上腺约减少90%（图1A）。联合治疗改善了双下肢疼痛、厌食、乏力、水肿等临床症状。ECOG从3变为1。然而，由于头晕和走路不稳，她回到了诊所。CT显示右侧肾上腺肿大，双侧肺病变，腹膜后淋巴结增多，伴有胸腔积液，PFS 3个月（图1B）。

由于出现PD，患者再度进行液体活检，发现MET继发耐药突变：D1228N/H, Y1230H和 D1231Y，与之前的突变共存（图1D）。D1231Y是新发现的潜在继发耐药位点。因此，她切换到184（每日80mg）加osimertinib联合治疗，一周内呼吸困难和不适明显改善，咳嗽减轻了，体力恢复并可以下床走动。胸片显示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节缩小。一个月后，患者出现严重呼吸困难，无法躺下接受胸部CT扫描。床边胸片显示双侧肺叶的新病变（图1C）。此外，她患有心动过速、恶病质及急性呼吸窘迫症候群。