|
【1】中秋过后，秋意渐浓，恰逢国庆长假，很多亲们的朋友圈是这样子的 也有可能是这样子的 然鹅，有些宝宝的假期却是酱子滴…… 【2】七月流火，九月授衣。 点绛唇·金气秋分 北宋谢逸 金气秋分，风清露冷秋期半。 凉蟾光满，桂子飘香远。 素练宽衣，仙仗明飞观。 霓裳乱，银桥人散，吹彻昭华管。 入秋后，气温渐凉。于是……很多大小宝宝们纷纷感冒发烧了。
关于发烧的迷思，最让人谈之色变闻风丧胆的，大抵就是：发烧会烧坏脑子吗？ 一般专家都是这么说的 事实上，还有一种情况，不必太高的体温，也不一定颅内感染，照样“烧坏脑子”。 这种情况就是，脓毒症相关性脑病（Sepsis-associated encephalopathy, SAE）。
【3】什么是脓毒症相关性脑病（Sepsis-associatedencephalopathy, SAE）？ 一直以为，发烧说胡话，不过是道常识题。 两千多年前的《素问·刺热论》记述：“热争则狂言及惊，胁满痛，手足躁，不得安卧”。 简直就是Sepsis-associated delirium的灵魂画像，有木有！
然而，直到2003年，Young GB等人才正式提出脓毒症相关性脑病的概念。 他们认为，意识模糊或谵妄等脑病症状，往往是疾病恶化的早期表现，应该引起重视及早发现并积极治疗[1]。 谵妄是脓毒症早期恶化的表现[1]
检索新近文献，SAE的概念是酱紫的：SAE是指缺乏中枢神经系统感染的临床或实验室证据，由全身炎性反应引起的弥散性脑功能障碍，以注意力不集中、谵妄甚至昏迷为临床特征。[2] Sepsis-associated encephalopathy (SAE) isdefined as a state of diffuse cerebral dysfunction caused by the inflammatoryresponse of the body to various infections, where the inflammatory process doesnot affect the central nervous system (CNS) directly and the primary symptom isa disturbed level of consciousness.[3]
BTW，早在2003年呼吁重视SAE的Young GB老先生怕要有点失望了。 时至今日，在Wikipedia或Wiktionary上，仍未收录SAE相关词条。 【4】SAE流行病学：最熟悉的陌生人 SAE包括两个相对独立的疾病分期： 早期、可逆的SAE：即Sepsis-associateddelirium，发病率32.3%（美洲和欧洲11家104 ICU的数据）[4]； 晚期，不可逆的SAE（素问·热论：少阳与厥阴俱病，则耳聋囊缩而厥。水浆不入，不知人）。 由于缺少统一定义和诊断标准，不同文献报告的发病率差异很大，9-71%。 国内湘雅医院三年数据，SAE的发病率17.7%[5]。 对于这种天天见面，却又未曾确认过眼神的主，我们一般叫做，“最熟悉的陌生人”。
【5】SAE症状学：真的会“烧坏脑子”吗？ SAE有一个很广的症状谱，包括：定向障碍，意识障碍，注意困难，人格改变，抑郁，偶见扑翼样震颤、张力违拗、局灶或全身痫性发作[6]。 罕见颅神经损害或偏瘫等偏侧神经系统症状。危重病性多发性神经病（critical illnesspolyneuropathy,CIP）常见，发生率高达70%[7]，常常导致重症患者脱机困难。
SAE曾被认为是个可逆的过程，但远期的认知功能损害和情绪障碍逐渐引起重视。 研究显示，严重脓毒血症后中度/重度认知功能损害的发生率为16.7%，而对照组仅为6.1%[8]。 严重脓毒血症后中度/重度认知功能损害的发生率明显升高[8]
此外，抑郁、创伤后应激障碍和焦虑在存活者中诊断率分别为36%、39%和62%[9]。 SAE的自然病程[12]
实验动物注射LPS后海马神经元大量丢失[81]
再问一次，发烧会烧坏脑子吗？
SAE的大脑病理标本：可见多个缺血和小出血灶[10] 答案：是的。SAE不仅可以把人“烧傻”，还可以把脑子“烧坏”。
【6】SAE的病理学：脑子没有烧坏，也许就在烧坏的路上 肉眼病理：多位缺血病灶，常累及皮层，少见深部结构或脊髓受累。偶见微脓肿。 镜下病理：颅内缺血灶最常见，尤其蓝斑。 此外可见：皮肤紫癜、脑桥中央髓鞘溶解症，多灶性坏死性白质脑病、血管周围水肿、星形胶质细胞末梢肿胀及神经元凋亡[11]。
Po, 血管周围水肿; end, 内皮细胞;bm, 基膜; rbc, 红细胞（肿胀）; afp, 星形胶质细胞末梢[11]
【7】SAE的病理生理学：脑子是如何被烧坏的？ 可能参与SAE的病理生理过程包括： 1、细菌内毒素 2、血脑屏障（BBB）通透性改变 3、氧化应激 4、直接的神经元损害 5、细胞因子和促炎因子水平升高 6、异常的脑灌注 7、线粒体功能障碍 8、内皮细胞功能障碍 9、神经递质异常 10、氨基酸水平异常
SAE的病理生理机制异常复杂[12] 一般认为，细菌内毒素（LPS）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是SAE启动的关键环节。
LPS和TNF-α是SAE启动的关键[13]
LPS和TNF-α是SAE启动的关键[14]
通过激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴，SAE可引起进行性免疫抑制，导致可能无法控制的感染并引发进一步的恶性循环[15]。
SAE最终导致免疫抑制[16]
【8】血脑屏障功能异常 8.1 动物实验证实，微小血管周围水肿是SAE最早出现的病理性结构改变。
扩大的血管周围间隙中包含巨噬细胞和纤维素样渗出物 (箭头)[17] 8.2 水通道蛋白-4（Aquaporin-4）功能异常导致BBB通透性增加，导致脑组织水肿、星形胶质细胞末梢破坏、组织内芳香氨基酸（AAA）水平升高以及脑组织继发损害。
水通道蛋白-4（Aquaporin-4）功能异常导致脑水肿[14]
8.3其他导致BBB通透性增高的机制包括：补体系统激活，炎性细胞因子，细胞间粘附分子的过度表达；胞饮增多；血管内皮上eNOS诱导表达；紧密连接破坏。
导致BBB通透性增高的机制[18]
【9】氧化应激，兴奋性氨基酸毒性作用以及线粒体功能障碍 9.1氧化应激 在各种细胞因子（TNF, angiopoetin-2, IL-1b, 补体等）作用下，炎性细胞产生氧自由基。 局部的氧化应激导致红细胞肿胀，恶化脑灌注，加重脑缺氧，引起线粒体功能异常。
IFN-γ激活星形胶质细胞，TNF-α激活其他胶质细胞，产生分泌诱导型一氧化氮合酶（iNOS），iNOS产生NO和超氧化物。超氧化物对脑组织产生直接损害作用。 NO的损害作用包括： 1、影响脑血流自身调节作用，导致局部血流-代谢不匹配； 2、增加cGMP水平，扰乱包括记忆、行为及神经内分泌； 3、产生高度活性的过氧亚硝酸盐，介导细胞损害； 4、通过抑制细胞色素氧化酶，影响线粒体功能，导致细胞内ATP耗竭，神经元Ca 2+稳态失衡，从而引起细胞凋亡。
SAE中的氧化应激机制[19]
9.2 线粒体功能障碍 9.2.1 SAE时，在NO、活性氧簇（ROS）和细胞因子的作用下，线粒体内膜通透性升高，细胞色素下降，复合物IV活性降低，导致氧化磷酸化功能障碍。
SAE时线粒体功能障碍[19]
9.2.2 线粒体既是氧化应激损害的标靶，也是产生ROS的重要来源。
线粒体产生ROS[20]
9.2.3 SAE时，线粒体水肿，细胞内Ca 2+稳态失衡，电子传递链各种线粒体酶失活。
SAE时线粒体肿胀（A为正常对照，B、C、D分别为轻、中、重度肿胀）[21]
9.2.4 细胞色素C的释放、ROS的直接作用，均可引起细胞凋亡。
细胞色素C释放引起细胞凋亡[22]
9.3 兴奋性氨基酸毒性作用 脓毒血症时，脑组织间质谷氨酸水平升高。通过NMDA型谷氨酸受体介导，谷氨酸： 1、直接损害神经细胞； 2、调控神经元兴奋性； 3、下调NMDA型谷氨酸受体表达； 4、突触间隙谷氨酸水平升高，Na +依赖的谷氨酸清除抑制，细胞内ATP水平下降，Na/K-ATP酶抑制，导致神经元水肿。
【10】微血管功能障碍和脑灌注障碍 研究证实，脓毒症早期，神经功能恶化之前，即可发现脑血流（CBF）明显下降。
脓毒症早期CBF明显下降[23]
脓毒症早期，循环血压下降，脑组织局部缺氧+PCO2升高，eNOS产生NO，阻力小动脉（直径40–200μm）舒张，代偿循环血压下降导致CBF不足。 SAE时，儿茶酚胺，以及各种细胞因子（TNF-α，IFN-γ，IL-1和IL-8等）通过破坏的BBB进入脑组织，抑制eNOS介导的舒张作用，引起阻力小动脉持续收缩；当平均动脉压持续降低（≤65mmHg），CBF严重下降。 PI（Pulsatility index）升高反应CBF阻力水平（阻力小动脉决定）。PI大于1.3时，提示SAE发生可能。 此外，细胞因子风暴（内皮细胞同时参与）引起促凝/抗凝平衡障碍，蛋白C和活性蛋白C水平下降，血小板聚集活化，导致微栓子形成，进一步加重脑组织缺氧，参与SAE发生。
脑灌注障碍参与SAE的发生[24]
【11】氨基酸和神经递质失衡 研究证实，脓毒症患者血芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA）水平升高，而支链氨基酸（branchedchain amino acid, BCAA）水平下降。AAA是神经递质的前体，容易通过BBB进入CNS。AAA水平与APACHE II评分、病死率正相关。AAA水平是脓毒症患者病死率的独立预测指标。 脓毒症时分解代谢异常，包括胰岛素抵抗、糖耐量异常以及肌肉水解是引起氨基酸平衡障碍的原因。 BCAA水平下降，可以导致颅内多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺水平降低。苯丙氨酸具有潜在的神经毒性作用，因其可以生成假性神经递质，干扰正常的神经功能。
注射LPS后，BCAA/AAA比值下降[25]
AAA水平与APACHE II评分正相关[26]
细胞因子风暴引起神经通路功能紊乱（包括谷氨酸能、单胺能、神经营养因子能通路），导致SAE的行为异常。 SAE中，乙酰胆碱能神经通路功能异常参与急性谵妄的发生；与远期出现抑郁障碍、认知和记忆障碍也有关系。 在SAE后期，由于Ach耗竭，迷走神经功能衰竭，由Ach介导的内源性抗炎机制失效，可能导致进一步的恶性循环。
Ach通路参与SAE谵妄发生[27]
【12】补体系统 补体系统通过促进细胞因子和趋化因子产生、白细胞募集、氧化应激、水肿形成（aquaporin 4）、神经元凋亡以及BBB破坏，参与SAE起病。
补体C3介导的脑损害[28]
【13】细胞因子 SAE时BBB破坏，使得细胞因子进入CNS成为可能。通过激活MAP激酶通路和Ca 2+通道，细胞因子影响正常神经递质功能。细胞因子引起线粒体功能异常、氧化应激、小胶质细胞活化等机制，调控神经元功能状态，导致谵妄。细胞因子通过影响GABA能、β肾上腺素能以及乙酰胆碱等神经通路活动，介导肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和血管加压素分泌，导致SAE进一步恶化。
小胶质细胞过度激活和细胞因子分泌增多是SAE发生的重要机制。中性粒细胞和单核细胞大量分泌促炎因子（IL-1α,IL-1β, IL-6, and TNF-α）。IL-1影响脑干、边缘系统和下丘脑，通过迷走神经作用，产生食欲减退、情绪异常和认知障碍等症状。 此外，IL-1通过刺激内皮合成PGE-2，引起发热反应；同时通过下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加肾上腺皮质激素合成。 IL-1β通过刺激极后区和脉络丛，影响边缘系统，引起抑郁和厌食症状。TNF-α通过影响酪氨酸代谢，减少5-羟色胺产生，参与引起抑郁症状。同时，TNF-α影响颅内水转运，参与脑水肿的形成。
SAE后期出现淋巴细胞减少、单核细胞HLA-DR表达下调和血IL-10水平升高，提示免疫功能抑制。其机制可能与SAE交感神经下调和下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活化有关。
SAE后期出现免疫功能抑制[29]
【14】SAE的诊断 14.1 SAE主要依靠排除诊断。
SAE的诊断思路[10]
14.2 脑电图对SAE的诊断有较大价值[3]。
脑电图对死亡率有预测价值[30]。
14.3 SAE的影像学表现 轻度SAE的CT和MRI一般无异常发现，偶见轻度血管源性水肿。中重度的SAE，MRI可表现为白质脑病、脑水肿、后部可逆性脑病综合征（PRES），也可见胼胝体、深部白质及核团受累。
MRI见轻度血管源性水肿[31]
半卵圆中心、脑室旁白质、胼胝体压部和小脑白质受累[32]
表现为PRES的SAE[33]
SAE时，CSF检查无特异性。除了可见蛋白稍增高外，细胞数和葡萄糖一般都在正常范围。检查的重要性在于排除中枢神经系统存在感染。TCD检查是脑血流实时、无创的监测手段，有助于及早发现脑灌注异常，PI≥1.3可预测谵妄发生。C反应蛋白和降钙素原是反映感染程度的炎症指标，有助于提示SAE风险。S100β（胶质细胞损伤指标）和NSE（神经元损伤指标）是反映脑损害的非特异性指标，有助于疾病严重程度。
【15】SAE的治疗 15.1 一般治疗 SAE的治疗：目前尚无循证医学证实的特异治疗。 主要在于原发感染的控制。纠正休克状态，改善脑灌注，有助于SAE症状改善。给予足够热量，减少负氮平衡，避免肌肉水解引起的AAA水平升高。维持水、电及酸碱平衡。鼓励口服补液以预防脱水。反复提示时间、地点和住院的原因，协助维持定向力。鼓励早期床边康复，及早拔除尿管。避免抗胆碱能、抗组胺药物使用。鼓励引导正常睡眠节律。谨慎使用抗凝药物，慎防脓毒症相关继发颅内出血。痫性发作发生率不高（小于10%），不推荐常规预防性使用AEDs。但对昏迷患者脑电监护，早期发现异常，应积极治疗。使用抗精神病药物，处理谵妄相关的激惹、幻觉症状。
病死率随抗菌药物使用时机延迟，逐渐升高[34] 15.2减少镇静药物使用，可以降低谵妄的发生率。与劳拉西泮相比，右美托咪定可以通过抑制细胞凋亡和减轻炎症应答，减少SAE发生，降低28天期的死亡率。
右美托咪定可降低SAE28天期死亡率[35]
15.3 糖皮质激素：仍然存在争议。有证据提示小剂量激素能改善短期病死率。
小剂量激素改善脓毒症患者7天病死率[36] 15.4 白蛋白：meta分析提示白蛋白改善肝硬化患者腹穿相关的感染和循环衰竭预后[37]
15.5 他汀类药物：部分研究提示，他汀对SAE具有潜在防治作用[38]。
15.6 血糖管理：强化胰岛素治疗——to be ornot to be？ 高糖状态可导致氧化应激和活化炎性因子，将血糖控制在4.5-8.0mmol/L之间，可使患者病死率下降。过于严格的血糖管理（目标范围4.5-6.0mmol/L），由于低血糖事件增加，导致病死率反而升高[40]。
过于严格的血糖管理导致病死率升高[40]
15.7 活化蛋白C（Activated protein C , APC）：想说爱你不容易，早期研究提示APC能降低SAE患者S-100水平，提示可能具有保护作用[41]。随后RCT未能证实APC可以降低28天和90天的病死率[42]， Cochrane database分析提示APC导致出血风险（包括颅内出血）升高[43]，APC正式退市。
15.8 被证实无效的治疗包括：NO抑制剂、TLR-4拮抗剂TAK 242、非选择性iNOS抑制剂、抗ECA抗体、粒细胞集落刺激因子、抗内毒素单克隆抗体、HA-1A、抗TNF抗体以及IL-1受体拮抗剂[44]。
【16】Take Home Messages： SAE—— 临床非常常见，普遍认识不足。 多数不留后患，有时后果严重。 机制及其复杂，治疗办法不多。 亟需早期干预，不要烧坏脑子。
【17】看到这里的亲们，妥妥都是真爱了。 虽然一般感冒不大可能引起SAE，可是天冷还得记得添衣啊！ 参考文献： 1. WilsonJX, Young GB. Progress in clinical neurosciences: Sepsis-associatedencephalopathy: Evolving concepts. Can J NeurolSci 2003;30:98-105. 2. 曾其毅中国实用儿科杂志2015 3. Molnar L.Sepsis-associated encephalopathy: A review of literature. Neurol India2018;66:352-61 4. SalluhJI, Soares M, Teles JM, Ceraso D, Raimondi N, Nava VS, et al.Delirium epidemiology in critical care (DECCA): An international study. CritCare 2010;14:R210. 5. ZhangLN, Wang XT, Ai YH, Guo QL, Huang L, Liu ZY, et al. Epidemiologicalfeatures and risk factors of sepsis-associated encephalopathy in intensive careunit patients: 2008-2011. Chinese Med J 2012;125:828-31. 6. EidelmanLA, Putterman D, Putterman C, Sprung CL. The spectrum of septicencephalopathy.Definitions, etiologies, and mortalities. JAMA1996;275:470-3. 7. NemesR, Molnar L, Fulep Z, Fekete K, Berhes M, Fulesdi B. Critical illnessassociated neuromuscular disorders - keep them in mind. IdeggyogySz2014;67:364-75. 8. IwashynaTJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM. Long-term cognitive impairment and functionaldisability among survivors of severe sepsis. JAMA 2010;304:1787-94. 9. MikkelsenME, Christie JD, Lanken PN, Biester RC, Thompson BT, Bellamy SL, et al.The adult respiratory distress syndrome cognitive outcomes study: Long-termneuropsychological function in survivors of acute lung injury. Am J RespCritCare Med 2012;185:1307-15. 10.GoftonTE, Young GB. Sepsis-associated encephalopathy. Nat Rev Neurol. 2012;8(10):557-66. 11. PapadopoulosMC, Lamb FJ, Moss RF, Davies DC, Tighe D, Bennett ED. Faecal peritonitis causesoedema and neuronal injury in pig cerebral cortex. ClinSci 1999;96:461-6. 12. Zampieri FG, Park M, Machado FS, Azevedo LCP.Sepsis-associated encephalopathy: not just delirium. Clinics.2011;66(10):1825-1831. 13. Riedemann NC, Guo RF, Ward PA. The enigma of sepsis. JClinInvestig 2003;112:460-7. 14. Kuperberg SJ, Wadgaonkar R. Sepsis-AssociatedEncephalopathy: The Blood–Brain Barrier and the Sphingolipid Rheostat.Frontiers in Immunology. 2017;8:597. 15. Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, WaltonAH, et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis andmultiple organ failure. JAMA 2011;306:2594-605. 16. Sharshar T, Hopkinson NS, Orlikowski D, Annane D. Sciencereview: The brain in sepsis-culprit and victim. Crit Care 2005;9:37-44. 17. Sharshar T, Carlier R, Bernard F, Guidoux C, Brouland JP,Nardi O, et al. Brain lesions in septic shock: A magnetic resonanceimaging study. Intensive Care Med 2007;33:798-806. 18. Varatharaj, A., &Galea, I. (). The blood-brainbarrier in systemic inflammation. Brain, Behavior, and Immunity2017; 60,1–12. 19. Azevedo LC. Mitochondrial dysfunction duringsepsis.EndocrMetab Immune Disord Drug Targets 2010;10:214-23. 20. Exline MC, Crouser ED. Mitochondrial mechanisms ofsepsis-induced organ failure. Front Biosci 2008;13:5030-41. 21. Crouser ED, Julian MW, Blaho DV, Pfeiffer DR.Endotoxin-induced mitochondrial damage correlates with impaired respiratoryactivity. Crit Care Med 2002;30:276-84. 22. Exline MC, Crouser ED. Mitochondrial mechanisms ofsepsis-induced organ failure. Front Biosci 2008;13:5030-41. 23. Rosengarten B, Hecht M, Auch D, Ghofrani HA, SchermulyRT, Grimminger F, et al. Microcirculatory dysfunction in the brainprecedes changes in evoked potentials in endotoxin-induced sepsis syndrome inrats. Cerebrovasc Dis 2007;23:140-7. 24. Burkhart CS, Siegemund M, Steiner LA. Cerebral perfusionin sepsis.Crit Care 2010;14:215. 25. Berg RM, Taudorf S, Bailey DM, Lundby C, Larsen FS,Pedersen BK, et al. Cerebral net exchange of large neutral aminoacids after lipopolysaccharide infusion in healthy humans. Crit Care2010;14:R16. 26. Sprung CL, Cerra FB, Freund HR, Schein RM, KonstantinidesFN, Marcial EH, et al. Amino acid alterations and encephalopathy inthe sepsis syndrome. Crit Care Med 1991;19:753-7. 27. van Gool WA, van de Beek D, Eikelenboom P. Systemicinfection and delirium: When cytokines and acetylcholine collide. Lancet2010;375:773-5. 28. Ducruet AF, ZachariaBE, Hickman ZL, Grobelny BT, Yeh ML,Sosunov SA, et al. The complement cascade as a therapeutic targetin intracerebral hemorrhage.ExpNeurol 2009;219:398-403. 29. Hotchkiss RS, Coopersmith CM, McDunn JE, Ferguson TA. Thesepsis seesaw: Tilting toward immunosuppression. Nature Med 2009;15:496-7. 30. Young GB, Bolton CF, Archibald YM, Austin TW, Wells GA.The electroencephalogram in sepsis-associated encephalopathy. JClinNeurophysiol 1992;9:145-52. 31. Piazza O, Cotena S, De Robertis E, Caranci F, Tufano R.Sepsis associated encephalopathy studied by MRI and cerebral spinal fluid S100Bmeasurement. Neurochem Res 2009;34:1289-92. 32. Ahmed M, Sureka J, Mathew V, Jakkani RK, Abhilash KP.Magnetic resonance imaging findings in a fatal case of Salmonellatyphi-associated encephalopathy: A case report and literature review. NeurolIndia 2011;59:270-2. 33. Bartynski WS, Boardman JF, Zeigler ZR, Shadduck RK,Lister J. Posterior reversible encephalopathy syndrome in infection, sepsis,and shock. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27:2179-90. 34. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, et al. Empiricantibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock fromthefirst hour: results from a guideline-based performance improvement program.Crit Care Med. 2014;42(8):1749–1755. 35. Pandharipande PP, Sanders RD, Girard TD, McGrane S,Thompson JL, ShintaniAK,et al. Effect of dexmedetomidine versuslorazepam on outcome in patients with sepsis: An a priori-designed analysis ofthe MENDS randomized controlled trial. Crit Care 2010;14:R38. 36. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al.Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: asystematicreview.JAMA. 2009,301(22):2362- 2375． 37. Chun Shing Kwok, et al. Albumin ReducesParacentesis-Induced Circulatory Dysfunction and Reduces Death and RenalImpairment among Patients with Cirrhosis and Infection: A Systematic Review andMeta-Analysis. Biomed Res Int. 2013; 2013: 295153. 38. Morandi A, Hughes CG, Thompson JL, et al. Statins anddeliriumduring critical illness: a multicenter, prospective cohort study. CritCareMed. 2014;42 (8):1899–1909. 39. Chaudhry N, Duggal AK. Sepsis associated encephalopathy.Advancesin Medicine.2014;Article ID 762320:16 40. NICE-SUGARStudyInvestigators.Intensiveversus conventionalglucose control in criticallyill patients.N Engl J Med. 2009;360(13):1283-97. 41. Spapen H, Nguyen DN, Troubleyn J, Huyghens L,Schiettecatte J. Drotrecogin alfa (activated) may attenuate severesepsis-associated encephalopathy in clinical septic shock. Critical Care.2010;14(2):R54. 42. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, et al. Drotrecoginalfa (activated) in adults with septic shock.N Engl J Med. 2012;366(22):2055-64. 43. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D, Cardona AF.Humanrecombinant activated protein C for severe sepsis.Cochrane Database Syst Rev.2012;(3):CD004388. 44. Simone C. Tauber, Helmut Eiffert, Wolfgang Brück&Roland Nau. Septicencephalopathy and septic encephalitis,Expert Review of Anti-infective Therapy.2017; 15:121-132. 编辑：伊万 |
|
|
来自： zskyteacher > 《中枢神经系统》
