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来源：肿瘤资讯 惰性淋巴瘤是一组以疾病发展缓慢为特征的B细胞淋巴瘤，治疗选择多样，通常最初的治疗反应良好，但大多数患者会经历多次复发。治疗方案的选择、治疗的最佳时机及治疗顺序目前仍是惰性淋巴瘤领域存在争议的问题。基于两项北欧淋巴瘤组随机试验，研究人员对接受“无化疗方案“治疗的惰性淋巴瘤患者进行了长达10年的随访，旨在评估长期总生存情况。 研究背景及目的 对于惰性淋巴瘤，有症状的患者和高肿瘤负荷的患者大多采用利妥昔单抗联合化疗，但治疗方案的选择、治疗的最佳时机及治疗顺序目前仍是存在争议的问题。在两项北欧淋巴瘤组随机试验中，有症状或高肿瘤负荷的患者患者在没有化疗的情况下接受了含利妥昔单抗方案的一线治疗，目的是维持患者存活，同时减少短期和长期副作用。总共439例伴全身症状性疾病、需要治疗的惰性B细胞淋巴瘤患者被随机给予利妥昔单抗单药治疗或利妥昔单抗联合干扰素α-2a（IFNα-2a）治疗。 在这两项试验中，最初的终点分析支持联合治疗，但其获益未得以持续。鉴于随后的生存状况良好，研究人员对这些患者进行了长期随访，旨在评估接受新疗法的情况、疾病转化情况、晚期毒性和总生存率（OS）。 研究方法 入组人群 最初的研究群体包括439例被随机分配至两个试验中的患者：M39035（n=126）和ML16865（n=313）。有资格进行本次长期随访的患者为先前未治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤及其他惰性淋巴瘤，不符合随访资格的患者被排除在外（图1）。本次长期随访最终纳入321例患者，其中301例患者的长期随访数据可评估。 图1 研究入组情况 M39035和ML16865这两项试验的试验设计相似。纳入标准为：症状性、晚期、无痛性CD20 淋巴瘤；体能状态0-2；器官功能良好。 治疗包括4个周剂量的利妥昔单抗（375mg/m2），并随机给予IFN，IFN-α2a第1周300万国际单位/日，随后第2-5周450万国际单位/日。共治疗2个周期。在第1个周期之后的第10周进行反应评估，利妥昔单抗难治性患者没有资格进入第2个周期的治疗。 主要终点为OS，次要终点包括治疗失败的时间、新的抗淋巴瘤疗法的时间(TTNT)、转化时间以及淋巴瘤特异性生存（LSS）。 研究结果 321例患者的特征如表1所示。大多数（88%）患者疾病为Ann Arbor Ⅲ期-Ⅳ期。在FL亚组中，41%的患者滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）3-5分。中位随访9.8年（范围0.1-18.8年）。 表1 入组患者特征 预后评估 随访结束时，234例（73%）患者存活（中位数：10.6年）。随机分配后10年和15年的OS率分别为75%和66%，相应的LSS率分别为81%和77%；从诊断后算起，10年和15年的OS率分别为78%和66%，LSS率分别为84%和77%。对第1个周期有响应的患者（n=256），10年和15年OS率分别为79%和68%，LSS率分别为85%和81%；对第1个周期无响应的患者（n＝65），10年和15年OS率分别为58%和54%。有响应者与无响应者调整后的死亡风险比（HR）为0.6（95%CI，0.34-0.94；P＝0.03）。女性患者的OS略好于男性，但差异不显著。 图2 所有患者的OS分析结果 总体上，117例（36%）患者在随访期间无需接受化疗，但其中的24例接受了单克隆抗体和/或放疗的治疗。在不需要新疗法的患者（n＝93）中，9例因淋巴瘤无关原因而死亡。早期疾病进展患者的10年和15年的OS率分别为62%和53%。 另外，该研究中有63例患者转化为侵袭性淋巴瘤，其中47例（75%）经活检证实，其余患者经细胞学证实或符合侵袭性疾病临床标准。随机分配后10年和15年的转化累积风险分别为20%和24%（图3）。在所有转化淋巴瘤的队列中，转化的中位时间为4.2年。所有转化患者的5年生存率为47%。 图3 转化累积风险 FL亚组分析 中位随访10.6年，197例FL（73%）存活，随机分配后10年和15年OS率分别为75%和65%，LSS率分别为82%和77%；从诊断后计算，10年和15年OS率分别为78%和65%，LSS率分别为85%和77%。大多数患者（n=219）对第1个治疗周期有响应，10年和15年OS率分别为80%和68%；无响应的患者(n=50)10年OS率为56%，15年时的OS率为51%。 图4 FL亚组OS分析结果 总体而言，103例患者（38%）在随访期间未接受过化疗，但其中22例接受了抗体和/或放射治疗；在未治疗的患者中，8例死亡；早期POD的FL患者10年和15年OS率分别为59%和48%。 第二原发性肿瘤、感染及免疫缺陷 在初始方案治疗后接受化疗的204例无痛性淋巴瘤患者中，25例（12%）患者发生了至少一次原发性恶性肿瘤，而在117例未接受化疗的患者中，12例（10%）发生了第二原发性恶性肿瘤。 301例患者可获得感染性发作数据。经利妥昔单抗联合干扰素治疗后仅接受放疗的患者中发现1例颅内脓肿和1例坏死性筋膜炎，而接受化疗的患者感染事件发生率更高。接受联合治疗与接受利妥昔单抗单药治疗的患者长期感染发生情况无显著差异。 研究结论 长达10年的长期随访数据显示，约1/3的症状性惰性淋巴瘤患者经无化疗的利妥昔单抗方案治疗后，长时间内不需要接受其他新的治疗。在整个研究队列中，10年的存活率非常优秀，未出现严重的安全事件，这表明大多数患者可安全地推迟化疗。 Chemotherapy-Free Initial Treatment of Advanced Indolent Lymphoma Has Durable Effect With Low Toxicity: Results From Two Nordic Lymphoma Group Trials With More Than 10 Years of Follow-Up. JCO. 2018 http:///doi/full/10.1200/JCO.18.00262 |
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