关于免疫疗法PD-1抑制剂的研发之路

全球首个PD-1抑制剂欧狄沃™ （通用名：纳武利尤单抗注射液；英文名Opdivo®，也被称为O药）于8月28日正式登陆中国大陆市场，这意味着国内肿瘤免疫治疗时代已经正式到来。这则消息让国内医药媒体和肿瘤患者沸腾了,因为他给众多患者带来了希望。但任何一个伟大的发明都要经过长时间的尝试和积累。让一款诞生于实验室的概念和不起眼的分子变成可以用于临床治疗的药物，悬壶济世，这段历程可能需要10年、20年或者更长。今日，我们就一起来回顾这款新药的不凡研发历史。

PD-1基因的研究成果1992年首次发表

　　PD-1抑制剂研发阶段

PD-1基因由日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。研究结果发表于1992年的EMBO Journal第11卷。

　　直到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最终于2014年月把PD-1抑制剂（nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。

　　本庶佑（Honjo Tasuku）教授   图片来自kyotoprize.org

　　大约2000年前后，日本的一家制药企业小野制药（ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD）与京都大学的本庶佑教授和他的团队合作，研发PD-1抑制剂，但是直到2002年，也没有选出具体优先研发哪个产品。2005年，情况出现了转机，小野制药与美国制药企业Medarex合作，联合开发PD-1和PD-L1抑制剂。

　　1998年在美国成立的分公司，让小野制药与Medarex有了共同研发PD-1抑制剂的可能，这一步非常关键和幸运。前期申请的PD-1、PD-L1的专利，于2017年1月显示了巨大的威力，BMS与小野制药赢下PD-1专利战，坐享keytruda数十亿美元销售分成。

　　急速扩展阶段

2009年BMS收购Medarex后，凭借其168年专注创新药物研发的悠久历史，加持转型生物制药和聚焦肿瘤免疫的决心，将当时不被众多一线大牌药企看好的肿瘤免疫（Immuo-Oncology ，IO）作为创新研发的重点方向，加大ipilizumab 和nivolumab的研发投入，让PD-1和CTLA-4抑制剂的临床研究进入快速扩张期。2014年7月4日，Opdivo在日本获批，成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。从此开启彪悍的“人生”，4年期间，FDA批准17个适应症，涉及肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种。

　　2018年6月15日，Opdivo正式获得中国药品监督管理局批准，适应症为用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。成为了目前唯一被证实为中国经治晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存获益的PD-1抑制剂。

　 经历了22年的不平凡历程，Opdivo首张处方于2018年8月28日诞生，中国患者获得官方批准Opdivo治疗。让中国的芸芸众生有机会享受全球创新肿瘤药物研发带来的成果，抗击肿瘤，带来生的希望。