肿瘤免疫抗体篇第三期：完整剖析Opdivo（PD-1抑制剂）的抗癌之路！

一

Opdivo大事记

来源：med.sina.com

• 1992年：PD-1基因被发现。

• 1996年：第一个关于PD-1的专利被批准。

• 2000年：公司开始研发PD-1抑制剂。

• 2014年：PD-1抑制剂Opdivo在日本获批准用于治疗恶性黑色素瘤。

• 2014年12月：美国FDA（食品药品监督管理局）加速批准Opdivo用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。

• 2015年3月：美国FDA扩展批准Opdivo用于治疗铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。

• 2015年9月：美国FDA授予Opdivo突破性治疗药物资格，用于潜在的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）适应症。　　

• 2015年10月：美国FDA批准Opdivo与Yervoy（伊匹单抗，CLTA-4抑制剂）合并用于BRAF V600野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。

• 2015年10月：FDA批准Opdivo用于治疗正在或已经接受铂化疗依然进展的晚期（转移性）非鳞状非小细胞肺癌（包括腺癌）。

• 2017年9月：Opdivo通过快速审评，被美国（FDA）批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。

• 2018年6月：Opdivo作为首个PD-1抑制剂在中国大陆上市。

二

Opdivo作用机制

时至今日，经历26年的不断锻造，Opdivo在肿瘤免疫界算是彻底的名声鹊起。下面简单解释一下Opdivo的作用机制。Opdivo与以往的抗癌药物大不相同，它可以阻断肿瘤躲避免疫系统的隐藏机制，帮助机体免疫系统对抗癌细胞。PD-1蛋白会阻断体内免疫系统对肿瘤细胞的攻击，而Opdivo就是通过抑制细胞表面的 PD-1蛋白而起作用，被称为PD-1 抑制剂。

三

Opdivo研发之路

首先我们来说说PD-1基因被发现的故事。1992年，《EMBO Journal》报道了日本京都大学Honjo Tasuku（本庶佑）教授团队首次证实了PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。该发现也让Honjo Tasuku获得了2018年的诺贝尔奖。

来源：asia.nikkei.com

现任京都大学客座教授、日本学士院会员和美国国家科学院外籍院士的Honjo Tasuku教授随后和日本老牌药企小野制药合作，在1996年和2016年之间，一共申请了8项相关专利。值得注意的是，小野制药并没有资助Honjo教授的早期研究，而是帮助其申请专利，成为专利的共同拥有者。Honjo后来也提到，他起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时（陈列平教授在PD-L1领域做出了巨大贡献），预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向。从这中间也可以看出，申请专利的重要性！

 

下面开始进入工业界的舞台。小野制药开始筛选PD-1抑制剂，并于2005年和美国制药企业Medarex合作，联合开发PD-1抑制剂。这次合作也成为PD-1抑制剂研发成功的关键一步。Medarex是一家位于美国新泽西普林斯顿的生物药物研发公司，拥有完善的抗体技术平台和众多成熟的抗体产品，而小野制药手持专利，两家公司的合作可谓是珠联璧合。

 

紧接着，2009年7月，全球制药巨头BMS（百时美施贵宝）斥资21亿美元收购Medarex，Opdivo归BMS研发，与小野制药共同拥有PD-1专利。凭借其168年专注创新药物研发的悠久历史，BMS开始大笔投入经费支持肿瘤免疫的研发，让Opdivo的研发进入快速扩展期。BMS一共开展了60多项关于Opdivo和Yervoy单药或多种联合方案的临床研究，研究成果多次发表在《新英格兰医学杂志》上。

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