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概念 PD-L1是一种表达于细胞表面的蛋白，又称B7-H1蛋白。它可以与效应T细胞上的PD-1蛋白结合，传导免疫抑制信号，抑制免疫效应T细胞的活性。PD-L1在肿瘤细胞表面的表达则成为了肿瘤逃脱免疫细胞追杀造成肿瘤生长的驱动因素。大量临床研究表明，PD-L1的表达与PD-L1/PD-1抑制剂的疗效相关，随着PD-L1表达升高疗效增加，疾病控制时间延长，预后改善。大量关于PD-L1检测的临床试验表明，PD-L1表达阳性对预测免疫治疗在非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管鳞状细胞癌等多瘤种的疗效上都起到重要作用，现已成为免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中应用最广泛的生物标志物。 TMB（肿瘤突变负荷，Tumor Mutation Burden）是全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。研究发现，如果肿瘤组织中突变的基因多，激活患者身体免疫系统的可能性就高，从免疫治疗中获益的概率就越大。所以，TMB高突变也是预测使用PD-1抗体有效性的一个重要的生物标志物指标。高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。 K & O 大战（Keytruda & Opdivo）带来的启示 PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）已成为免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应的重要生物标志物。这两种生物标志物在预测不同癌症类型的应答方面具有成功和失败之处。 Keytruda（Pembrolizumab）是由默沙东公司研发的抗肿瘤药物，是第一个获得FDA批准的PD-1抑制剂，也是中国第二个获得批准并上市的免疫治疗药物。在使用Keytruda前，检测出PD-L1高表达（≥50%）的肿瘤患者，可能从Keytruda的治疗中获益。其晚期NSCLC一线Keytruda治疗对比传统化疗的Ⅲ期临床试验（Keynote 024）结果显示，Keytruda相比化疗，PFS延长了4个多月（10.3个月 vs 6.0个月，HR=0.50，P＜0.001）。该研究撼动了近50年在晚期肺癌治疗中居于霸主地位的化疗，也彻底颠覆了几十年来对进展期NSCLC患者治疗模式和疗效的认识。PD-L1检测现已经写进了肺癌NCCN指南。免疫组化（IHC）检测PD-L1在肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上的表达，已成为免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中应用最广泛的生物标志物。 但随着临床数据的不断积累，人们发现PD-L1表达在临床应用中并不是一个很完美的标志物。Opdivo（BMS公司的抗PD-1药物）的NSCLC一线治疗临床试验（CheckMate 026）结果显示，PD-L1高表达（>5%）的NSCLC患者中，PFS（无进展生存期，4.2对5.9个月）和OS（总生存期，14.4对13.2个月）均没有显著提高。即使BMS研究人员将入组条件设置成PD-L1高表达（≥50%），Opdivo的疗效也没有显示出明显优势。然而，不甘失败的BMS研究人员采用TMB作为标志物对CheckMate 026三期临床试验进行回顾性研究。结果显示，相比PD-L1，选择TMB作为Opdivo治疗NSCLC的biomarker，能更好地区分获益人群（图1）。在TMB高表达的病人中，采用Opdivo进行治疗后，ORR（客观缓解率47% vs. 28%）和PFS（无进展生存期，9.7月 vs. 5.8月）结果显着优于化疗。   图1 高TMB表达与PFS显著相关，且优于化疗对照组 这充分说明PD-L1和TMB两者是相互独立的生物标志物，并没有明显的相互联系。K药和O药虽然都是PD-1抗体，但是两种药物的药效和作用机理还是有差别。在越来越多的相关文献报道中，也表明PD-L1表达高低和TMB高低无明显相关性。 大样本量分析 近期，临床上针对9887例样本的PD-L1表达和TMB的分析，并同时分析其与ICIs反应率之间关系的研究表明：PD-L1表达与TMB在大部分癌症亚型中没有显著的相关性。在不同的肿瘤类型中，PD-L1表达和TMB对PD-1/PD-L1抑制剂的应答率有着不重叠的影响，可广泛用于癌症免疫亚型的分类。其研究成果发表在临床医学权威期刊《JCI Insight》上[1]。  研究结果： 1. 不同肿瘤类型 PD-L1表达及TMB的情况： 在9887例样本中，PD-L1阳性样本占15.2%（TC≥1%），PD-L1强阳性样本占3.6%（TC≥50%）。PD-L1的表达在不同的肿瘤类型中差异很大（图2）。在胸腺癌（Thymic，58%）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，51%）中PD-L1阳性率最高，而腺样囊性癌（Adenoid Cystic）和阑尾癌（Appendix ）的PD-L1均未见阳性（0%）。  图2 PD-L1在主要肿瘤类型中的表达情况 所有样本中，16.4%癌症的TMB＞10mut/Mb，7.3%癌症的TMB＞20 mut/Mb（图3）。TMB＞10 mut /Mb被定义为高TMB。  图3 在35种主要肿瘤类型中，TMB＞10mut/Mb的肿瘤样本所占的比例 由此可见，PD-L1的表达和TMB在不同的肿瘤类型中差异很大。 2. PD-L1表达与肿瘤基因组学的关系 根据所有PD-L1阴性、PD-L1低阳性和PD-L1高阳性样本的TMB（图4），显示PD-L1表达与TMB呈微弱的正相关性（P <10-16）。然而，TMB和PD-L1表达在主要肿瘤类型中是不相关的。PD-L1表达和TMB在食管癌、肾细胞癌、鳞癌、小细胞肺癌等多种肿瘤中完全独立。  图4 TMB与PD-L1表达的关系 3. PD-L1表达、TMB与抗PD-1治疗的反应 研究采用回归树状图评估了29种实体肿瘤类型中位TMB和PD-L1阳性率与临床结果的相关性，发现无论PD-L1的表达水平如何，当TMB≥10mut/Mb的肿瘤类型具有最佳的预测ORR（38%），当TMB<10mut/Mb的肿瘤类型PD-L1表达增加时缓解率（RR）逐渐升高（图5）。  图5 PD-L1表达与TMB的回归树分析 结论 综上所述，PD-L1表达和TMB在大多数肿瘤类型中是相对独立的生物标志物。PD-L1的表达和TMB在临床上都具有指导作用，在不同的肿瘤类型中具有不重叠的影响。PD-L1表达的检测研究的更早，更充分，且病理上PD-L1的IHC检测也优于TMB，但若将 PD-L1表达和TMB结合进行预测，可以得到具有更强 ICIs 疗效预测能力的结果。如果在临床上单单只凭借一个方面去预测药物的疗效，那么很容易“盲人摸象”。 在临床试验和治疗过程中，PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，因此临床试验中以免疫组化方法为主。免疫组化是检测蛋白表达的经典手法，通过抗体着色后由病理医师镜下观察根据组织染色范围和着色深浅来评价表达情况。但IHC的判读还是过于依赖病理医生的个人经验，不够标准化，并且在活检穿刺的样本中由于组织在空间上的异质性，常常出现假阳性。而液体活检恰能很好的解决这个问题，利用灵敏的CTC检测技术，可以检测出游离于外周血中的肿瘤细胞，从而进行进一步的PD-L1表达（“1+1大于2”,PD-1联合阿帕替尼效果好，抽血代替活检，CTC预测疗效显身手 和 捷报频传——PD-L1在三阴乳腺癌又建奇功）和TMB分析，这将有助于确定最佳治疗策略，有益于将PD-1/PD-L1药物推向一线治疗，这将是精准医学的发展方向。 参考文献 [1] Yarchoan M, Albacker LA, Hopkins AC, et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers [J]. JCI Insight, 2019. |
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