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作者：胡大一 张啸飞 单位：北京大学人民医院心血管病研究所 清华大学长庚医院临床流行病学和生物统计室 近来，网上广泛流传'同型半胱氨酸水平是最准确的独立健康指标'，同时又有《同型半胱氨酸：新时代的'胆固醇'》译本出版发布会，一时间在学术界与公众中引起争议，有学者认为高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中（特别是中国卒中）的最重要的独立危险因素。 一、高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中的独立危险因素吗？ 对于这一问题，目前的研究证据尚未给出确切答案。在人群流行病学观察性研究中，发现了同型半胱氨酸与心血管病之间的直接关联，如发现在一般健康人群中高同型半胱氨酸水平可增加心血管病风险[1,2,3,4]；前瞻性研究荟萃分析发现同型半胱氨酸水平降低与冠心病和卒中风险降低相关[4]。 启动于1950年代的Framingham心脏研究，最突出的贡献是指出并证实了心血管病（包括卒中）的危险因素学说，找到并成功干预了心血管病的独立危险因素——高血压、高胆固醇血症和吸烟。后来，多个国家和地区的合作研究又证实糖尿病是心血管病的独立危险因素。这些统称为传统的独立危险因素[5]，通过对这些因素的干预，70%~90%的心血管病（缺血性心脏病、卒中）能够得到控制。例如芬兰干预研究、亚洲太平洋队列研究、INTERHEART研究等[6,7,8]。这些因素被用于心血管病风险模型，但仍有少部分人不能被识别或预测，尤其是具有中、低风险的个体。鉴于此，许多炎症因子被发现，并被应用到预测模型中，希望借此改善心血管病风险模型[9,10,11]。 那么何谓危险因素？其是指增加疾病或死亡发生的可能因素，疾病发生与其具有一定因果关系，虽尚无可靠的证据证明该因素的致病效应，但是当其消除时，疾病的发生概率随之下降。在病因学研究中，将这类与疾病发生有关的因素称为危险因素。在统计学上，独立危险因素一般指在前瞻性的自然队列病因研究中，经过多因素分析筛选出来的差异有统计学意义的变量，该变量或因素独立于其他因素而存在并影响结局事件的发生或改变，在统计回归分析上称作独立危险因素。如高血压、吸烟、高胆固醇血症和糖尿病，无论是否有其他危险因素，只要其中任意一项升高，心血管病风险即增加，相反地降低任意一项，无论是否改善生活方式或用药，心血管病风险均减少，且均具有普适性。上述4项危险因素在不同的国家和/或地区，不同的种族，均反复得到证实。例如七国研究显示，无论基线胆固醇很高的部分欧美国家，还是基线胆固醇水平无明显升高的日本，均可得出血胆固醇水平升高与心肌梗死和死亡风险增加相关[12,13]。 2010年时任美国心脏协会（AHA）主席的Ralph L. Sacco发表'采取行动，抗击威胁心脑的全球心血管病危机'的演讲，呼吁和强调'Life's Simple 7（简单生活方式7）'——旨在通过调整生活方式，干预可控的危险因素与行为，改善人群心血管健康，预防心脑血管病。简单生活方式7项包括4项可干预的行为特征（吸烟、饮食、体力运动和体重指数）和3项可干预的生物学特征（血压、总胆固醇和空腹血糖）[14]。AHA曾发布简单生活方式7的理想心血管健康变化报告，通过监测这些传统的独立危险因素和改善生活方式，间接衡量心血管病防控策略成功与否[15]。 有队列研究发现一些炎症生物学因子，如C反应蛋白、同型半胱氨酸[16]等，将他们作为生物标志物，加入由传统危险因素构建的心血管病预测模型中，可改善其预测能力，尤其对于低中危人群，如Framingham模型及MESA、NHANES Ⅲ模型等[11,17]。但在MESA、NHANESⅢ模型中，观察到在传统危险因素预测的基础上加入同型半胱氨酸后，受试者工作特征曲线的诊断准确度分别仅增加1.6%、2.5%，模型的预测能力仅轻度改善。如此小的变化对患者管理而言意义不大，从公共卫生角度出发亦如此[11]。最近心房颤动（房颤）的大型队列研究ARIC和MESA研究，尽管发现高同型半胱氨酸血症轻度增加房颤风险，但C677T亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变与房颤风险未见关联，提示同型半胱氨酸或许仅是一个新的风险标志物，而不是危险因素[18]。中国一项包含4 989人的现况研究发现高同型半胱氨酸水平与高血压有剂量暴露反应关系，在调整年龄、性别、体重指数、吸烟及饮酒后，这种正相关关系依然存在，但进一步校正了总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血糖、尿酸等后，这种关联则消失，进而得出高同型半胱氨酸是高血压的标志物，而不是其危险因素[16]。Framingham后续研究及专家评论也没有把高同型半胱氨酸血症作为高血压的危险因素[17,19]。2013年美国心脏病学会（ACC）/AHA心血管病危险评价指南[20]，2017年成人高血压预防、检测、评估和管理指南[21]，2012年欧洲心血管病临床实践指南[22]，以及2018年最新发布的欧洲高血压指南，均未把高同型半胱氨酸血症作为心血管病的危险因素。 二、为什么高同型半胱氨酸血症不是心血管病和卒中的独立危险因素？ 最新牛津循证医学Cochrane2017年的荟萃分析[23]结果显示，高同型半胱氨酸血症增加卒中风险及其干预有效仅限于中国已患高血压并且有基因突变的患者，提示高同型半胱胺酸血症不能视同于高血压、高胆固醇血症、吸烟和糖尿病这一类的独立危险因素。 通过基因检测，筛查出中国有基因突变的特殊类型，对已患有高血压的高同型半胱氨酸血症患者进行干预（用依那普利+叶酸复合片剂），只在中国的一个临床研究（CSPPT研究）中显示出弱阳性结果[24]，其他国家和地区尚未见类似结果，缺乏普适性。从循证医学角度出发，需要有更为广泛的研究者参与研究，需要新的、大规模、设计精良、针对国人的相关临床试验，并且研究要具有可重复性，这样结论才可靠。最终该临床研究结果显示，用依那普利+叶酸的复合片剂干预卒中其相对风险降低21%，但绝对风险仅降低0.7%。这意味着，需干预治疗很多人才能预防1例卒中，4.5年中需要85~428例（95%CI）高血压患者服用依那普利+叶酸的复合片剂才能预防1例卒中，也就是说平均每年需要644例（95%CI 383~1 926）高血压患者服用依那普利+叶酸的复合片剂才能预防1例卒中。同时在4.5年的观察中，对照组1 000人中有34例发生卒中，试验组有27例发生卒中，两组事件数均很少，在临床上差别非常小（P=0.048），说明CSPPT研究的临床意义有限。相对风险的概念一般用于病因学研究，而绝对风险概念用于公共卫生实践。在荟萃分析和CSPPT研究中对卒中影响的弱阳性结果（有统计学意义），并不代表其具有临床实践意义。 高血压、高胆固醇血症、吸烟和糖尿病是具有普适性的心脑血管病的独立危险因素。而高同型半胱氨酸血症具有显著的依附性、从属性、局限性和片面性。CSPPT研究入选的患者仅覆盖了江苏连云港和安徽六安的部分社区，因而样本的代表性值得商榷，而国外相关研究结果多以阴性告终。综上，高同型半胱氨酸血症目前仅能作为一个不确定的因素或称之为一种生物标志物。 三、同型半胱氨酸是新时代的'胆固醇'吗？ 2017年11月《同型半胱氨酸：新时代的'胆固醇'》译本出版，该书是1999年由Jack Challen和Victoria Dolby两位美国专家撰写的。作者根据当时的部分队列研究结果，提出了同型半胱氨酸是新时代的'胆固醇'的观点。真的是这样吗？ 如前文所述，目前的研究不能证明高同型半胱氨酸血症是高血压的独立危险因素，尚有诸多问题有待探讨。如高同型半胱氨酸血症的诊断标准，同型半胱氨酸的达标水平等系列问题。当前有一个观点，要将高同型半胱氨酸目标值从15 μmol/L降至10 μmol/L，但缺乏相关的理由和证据。不同患者，包括基线同型半胱氨酸水平升高不同的患者可能需要补充叶酸的剂量不同，用固定剂量叶酸与依那普利组成一个复方制剂可能不适用于所有高血压伴高同型半胱氨酸血症的患者。无论对高血压、高胆固醇血症还是糖尿病患者，用药的种类和剂量均需要个体化，均有相应的控制目标。而对于高同型半胱氨酸血症，尚有太多问题需要研究清楚。 从胆固醇学说到胆固醇定律的研究，历经百年。对于动脉粥样硬化性心血管病，胆固醇升高是病因性危险因素，其地位和权重非常突出。把高同型半胱氨酸血症称为新时代的'胆固醇'，显然夸大了其作用。 四、叶酸干预降低同型半胱氨酸水平的临床试验结果及对CSPPT研究的一些看法 多数干预性临床试验发现，降低血液循环里的同型半胱氨酸水平并不能降低心肌梗死、卒中等心脑血管病主要事件的发病率或死亡率[23,25,26]。 在人群流行病学观察性研究中，发现了高同型半胱氨酸血症与心血管病之间的直接关联，由此产生假设降低同型半胱氨酸水平或许能降低心血管病负担。但是国外在一般人群中降低同型半胱氨酸的研究几乎都没有明确地显示出心血管获益[27,28,29,30,31,32]。但是，一些临床研究荟萃分析发现补充叶酸或联合补充维生素B6、B12对逆转卒中有轻度获益[33,34,35,36,37,38]。 一项包括26个研究的临床研究荟萃分析[36]显示补充叶酸与心血管病风险、冠心病风险及总死亡率在统计学上没有显著性关联，但与卒中有轻度关联（RR=0.93,95%CI 0.86~1.00，P=0.05）。再按谷物是否强化进行分层分析，发现在谷物没有强化的地区，叶酸可轻度降低卒中风险，但不同研究之间具有异质性（RR=0.88, 95%CI0.81~0.96，P=0.03）。提示我国与西方存在差别，我们的食物中没有基础叶酸添加，相应的观察性研究结果与西方存在差异，尚需进一步研究证实。该荟萃分析同时发现无论同型半胱氨酸降低幅度大小（以20%为分界点）、治疗时间长短（以3年期为分界点）、有无肾脏病、文献发表期限，补充叶酸对心血管病、冠心病、卒中、总死亡率等联合终点的影响均未见统计学意义[36]。 2017年一项有关心血管病患者叶酸与卒中关系的荟萃分析发现，补充叶酸对心血管病患者预防卒中有益（RR=0.90，95%CI 0.84~0.97，P=0.005），但我们发现剔除CSPPT研究后，则获益消失（RR=0.930，95% CI0.864~1.015，P=0.085）[34]。另外，CSPPT研究是一般人群干预研究，与该研究题目中所表述的代表人群不符。 另一项有关叶酸与心血管病的临床研究荟萃分析发表于2016年JAHA上[37]，其结果显示补充叶酸能降低10%的卒中风险。问题是该荟萃分析中纳入了Hope-2研究[38]，该研究是针对心血管病患者的，不符合探索一般人群预防卒中的要求。Hope-2的独立荟萃分析结果显示补充叶酸不能降低心血管事件和心肌梗死风险，但能降低缺血性再发卒中风险。我们剔除Hope-2研究后，发现叶酸与卒中的荟萃分析结果呈弱阳性（RR=0.90, 95%CI 0.84~0.97, P=0.004），进一步剔除CSPPT研究后，则统计学意义消失（RR=0.93，95%CI 0.86~1.01，P=0.084）。 总之，现有证据只能说明依那普利+叶酸的复合片剂仅对伴同型半胱氨酸升高的中国高血压患者有微弱的治疗作用。如要继续开发类似药物，如氨氯地平+叶酸符合片剂等均需要认真评估。 以下是对CSSPT研究的一些看法：（1）研究人群限于伴同型半胱氨酸升高的中国高血压患者，且仅局限于'六安和连云港研究'的人群；（2）在荟萃分析和CSPPT研究中，补充叶酸对卒中的弱阳性影响结果（有统计学意义），并不代表对卒中预防有临床意义；（3）依那普利的降压疗效与长效性均有不足，而且有10%~20%的患者不能耐受其不良反应干咳，要达到同样的降血效果，服用依那普利+叶酸复合片剂的患者必须用更多的抗高血压药物；（4）从循证医学角度看，需要另一独立公开的研究，参与更为广泛的研究能重复出这一结果，才可信、可靠。 CSPPT研究是按照同型半胱氨酸基因型分组治疗的，其主要目的是检测同型半胱氨酸基因型与叶酸的交互作用。但在报告研究结果时，研究者并未按原设计对此进行分析。近期发表于JACC的CSPPT研究[39]分析了血小板与叶酸的关联，从其数据可知同型半胱氨酸与叶酸并不存在交互作用。既然同型半胱氨酸与叶酸二者的相互作用缺乏证据，则目前提出'同型半胱氨酸升高型高血压'没有依据。而众所周知，叶酸的成本极低，确需补充者，补充途径很多，如通过富含叶酸的食品（新鲜绿色蔬菜、水果）补充；特别缺乏者，也可通过叶酸片剂补充。实无必要购买高价的依那普利+叶酸的复合片剂。 科学、严谨、求实是每位科学研究者都应具有的素养和态度。医药创新要有坚实的正反两方面的理论基础。对科学问题有不同看法，辩论和争论也是正常的。对于涉及公众健康的药物创新研究，所有研究者都应平心静气地认真分析国内外相关研究数据，认真思考一下现有的数据能否支撑研究的结论。 综上所述，同型半胱氨酸不是预测健康的第一因素，目前也没有充分的证据支持高同型半胱氨酸血症是卒中的独立危险因素。有关依那普利+叶酸的复合片剂对高血压患者的疗效，尚需进一步研究和讨论。 |
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