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本文由李苗苗编译，董小橙、江舜尧编辑。 原创微文，欢迎转发转载。 哺乳动物免疫系统在由微生物主导的千姿百态的世界中进化，不可避免地造就了两种生命形式的相互影响。适应性免疫通过抗原特异性反应来预防微生物。在经典研究中，这些响应在致病性的背景下被调查; 但是，我们现在知道它们对我们的肠道微生物有显著影响。反过来，微生物利用一系列机制来影响寄主免疫力的发展和特异性。了解这些复杂的反应机制对于发展基于微生物群的预防或治疗疾病的策略是不可或缺的。在此，我们详细介绍肠道微生物间相互作用，重点聚焦在寄主反应的特异性和影响它们的微生物分子。 论文ID 原名：Communication Between the Microbiota and Mammalian Immunity 译名：微生物群与哺乳动物免疫之间的作用 期刊：Annual Review of Microbiology IF：9.808 发表时间：2018年 通信作者：June L. Round 通信作者单位：美国犹他大学医学院微生物学与免疫学院病理学系 目录 1 对共生菌的免疫反应的特殊性 1.1 口述特异性：主要的组织相容性复合体 1.2 抗原获得和抗原呈递细胞 1.3 共生抗原特异性反应 1.4 共生菌影响免疫应答特异性的机制 1.5 肠道IgA响应特异性 2 共生菌对寄主的免疫调控 2.1 专门分泌的微生物分子 2.2 膳食代谢物 3 色氨酸代谢物 3.1 微生物结构分子 4 色氨酸代谢物 4.1 生物氨基酸 5 微生物组研究中的实验技术 6 结语 综述内容 1 对共生菌的免疫反应的特殊性 胃肠道含有高度复杂的微生物群落，与免疫系统密切相关，显着影响寄主健康。免疫系统的适应性臂，包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，与该微生物群落相互作用，以防止微生物入侵和发病，同时也防止对共生微生物的有害免疫应答。T和B细胞通过其受体与外来分子或抗原发生反应; 因此，它们的反应被认为对它们靶向的生物体是高度特异性的。在肠道内有大量的膳食和微生物抗原，可以持续地刺激肠道淋巴细胞。这种恒定的刺激促进免疫活性，以维持与微生物的有益的相互作用，但它也能触发致病性的炎症反应。免疫调节共生菌诱导特异性靶向自身的应答，但它们也可间接调节对周围微生物的免疫应答。最近的一些出版物已经全面综述了关于由共生微生物诱导的免疫应答的文献。这一节，我们分析了这些反应中涉及的细胞类型和它们的特异性。 1.1 口述特异性：主要的组织相容性复合体 T细胞探测由主要组织相容性基因编码的糖蛋白呈递的抗原。T细胞表达共同受体CD8和CD4，它们分别与主要组织相容性复合物（MHC）I类和II类相互作用。MHC向T细胞呈递抗原是启动抗原特异性的基础。一些研究表明，微生物群的组成取决于寄主表达的MHC等位基因的类型。MHC基因是人类基因组中最多样化的基因座之一，不同的等位基因具有不同的抗原呈递特性。由于MHC-T细胞相互作用是所有适应性免疫的基础，因此MHC遗传变异影响传染病和自身免疫性疾病的易感性并不奇怪。最近研究确定的一种机制涉及MHC对微生物群组成的影响。我们使用表达不同MHC基因座的小鼠证明肠道微生物菌群形成取决于MHC的表达。不同的MHC-II等位基因改变了肠道中的抗原特异性抗体（IgA）反应，导致不同的微生物群落。这些微生物群落对肠道病原体鼠伤寒沙门氏菌Salmonella enterica Typhimurium提供了显著地不同的保护水平。 1.2 抗原获得和抗原呈递细胞 抗原呈递细胞（APCs）网络负责获取和协调抗原特异性免疫应答（图1）。APCs遍布整个肠道，但集中在固有层和淋巴组织中，包括Peyer斑块和小肠中的分离的淋巴滤泡和引流的肠系膜淋巴结。 图1 重要的肠道抗原呈递细胞 1.3 共生抗原特异性反应 在吞噬和加工抗原后，树突细胞（DCs）将抗原呈递给T细胞并促进其分化。来自DCs、肠道微生物、肠上皮细胞和其他免疫细胞的信号的复杂结合决定了T细胞反应，改变了对病原体和炎症性疾病的易感性。共生微生物诱导许多这些抗原特异性T细胞，及几种T细胞亚群，比如Th17细胞和诱导型Treg，在无菌动物中严重耗尽。由于微生物群落的复杂性，抗原特异性免疫相互作用难以研究。已经描述的那些揭示了诱导或调节抗原特异性免疫应答的共生微生物的重要特征。 1.4 共生菌影响免疫应答特异性的机制 诸如分段丝状细菌（SFB）等共生菌与许多自身免疫疾病有关。自身免疫疾病的特征是对自身抗原的反应不当; 因此，尚不清楚共生菌如何影响这些特异性免疫应答。在此，我们描述了近期文献中强调的三种潜在机制：表达双重TCR的T细胞的扩增，旁路激活和分子模拟（图2）。虽然无菌小鼠已被证明对实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展具有抗性，但单独与SFB的关联诱导了与无菌小鼠中关节炎诱导相关的恶化疾病，并且引入SFB足以诱导Th17细胞的发育和T滤泡辅助（Tfh）细胞引发疾病。肺病理学是类风湿性关节炎患者的重要并发症和死亡原因。SFB显示在关节炎的K / BxN模型中加剧了肺病理学，这取决于Th17细胞。肺病理学是类风湿性关节炎患者的重要并发症和死亡原因。SFB显示在关节炎的K / BxN模型中加剧了肺病理学，这取决于Th17细胞。SFB显示优先扩增表达两种TCR的T细胞; 一个TCR特别用于SFB，另一个用于自身抗原。这提供了一种新机制，通过该机制，共生细菌可以通过扩增表达针对自身肽的TCR的T细胞来影响自身免疫。 图2 共生菌如何决定免疫特异性 1.5 肠道IgA响应特异性 活化T细胞的主要功能之一是诱导和调节肠抗体反应。在肠道中，主要分泌的免疫球蛋白是IgA，其由固有层中的IgA浆细胞产生，并通过聚合免疫球蛋白受体转运穿过上皮细胞层。活化T细胞的主要功能之一是诱导和调节肠抗体反应。在肠道中，主要分泌的免疫球蛋白是IgA，其由固有层中的IgA浆细胞产生，并通过聚合免疫球蛋白受体转运穿过上皮细胞层。IgA浆细胞通过T细胞依赖性和非依赖性途径发展。T细胞非依赖性反应在固有层或孤立的淋巴滤泡中发展，并且由B细胞对游离或DC递送的抗原的直接反应产生。然后通过来自DCs和上皮细胞的多个信号诱导这些B细胞分化成IgA浆细胞。在Peyer斑块中诱导T细胞依赖性IgA并且需要Tfh细胞。Tfh细胞与生发中心B细胞上MHC-II呈递的抗原相互作用，促进IgA浆细胞发育。结合流式细胞仪和16S测序的新技术揭示了IgA如何与微生物群、结合IgA的微生物群落以及在靶向肠道微生物中的依赖性和非依赖T细胞性IgA反应相互作用的激动人心的见解（总结在图3）。 图3 依赖性(TD)和非依赖T细胞(TI) IgA在肠道中的相互作用 2 共生菌对寄主的免疫调控 就像病原体已经进化出颠覆宿主免疫力的良好方式一样，共生菌已经发展出复杂的机制来控制它。在过去几年中，已经发现由微生物群产生的各种分子和代谢物直接影响哺乳动物的免疫应答。这些分子已被分为三个特定类别; 在这里，我们介绍第四个。这些是（a）专门分泌的微生物分子，（b）微生物修饰的寄主分子，（c）由膳食化合物的微生物代谢产生的代谢物，和（d）结构微生物组分。最著名的微生物修饰寄主分子是胆汁酸，它们对免疫系统的影响已被其他人广泛综述。因此，这里我们关注其他三类微生物化合物。 2.1 专门分泌的微生物分子 粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii是一种肠道生物，在许多个体的肠道中都很丰富的。F. prausnitzii的丢失可预测手术后克罗恩病的复发，并且已证明在炎症性肠病(IBD)的临床前动物模型中可防止结肠炎恶化。最近，在F. prausnitzii培养物的上清液中鉴定出称为微生物抗炎分子（MAM）的蛋白质。七种肽被证明是F. prausnitziiMAM蛋白的一部分并在体外诱导IL-10（细胞因子）。由于遗传操作F. prausnitzii的技术不存在，因此很难详细研究MAM。为了解决这个问题，将该蛋白质的cDNA置于质粒中并转染到乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）中。使用两个独立的模型保护用表达MAM的乳酸乳球菌菌株处理的动物免于结肠炎的诱导。从机理上讲，MAM可抑制NF-κB的活化，从而减少肠道中的Th1和Th17反应。从Bifidobacterium animalissubsp. lactis分离出具有相似活性的其他蛋白；然而，它们的特征较少。因此，在克罗恩病患者中观察到的个体肠道内的F. prausnitzii或Bifidobacterium种的丧失会加剧炎症并且由于不能缓解炎症而使疾病症状恶化。 2.3 膳食代谢物 几种代谢物源于膳食化合物的微生物代谢。这些包括短链脂肪酸（SCFAs）、氨基酸代谢物如色氨酸和精氨酸、类黄酮和多胺。SCFAs包括丙酸盐、丁酸盐和乙酸盐，并且由微生物群发酵产生。这些代谢物已经证明能诱导Treg反应，因此可缓解炎症。SCFA还可作为肠上皮细胞和影响屏障功能的能量来源。这些特定的代谢物已在别处被大量综述，因此此文不再深入讨论。 3 色氨酸代谢物 微生物衍生的色氨酸代谢物的变化开始出现在许多人类疾病中。微生物群将膳食色氨酸代谢为吲哚以及多种吲哚衍生物，包括吲哚-3-乙酸酯、吲哚-3-醛、吲哚-丙酸（IPA）、吲哚乙酸、吲哚氧基-3-硫酸酯和吲哚丙烯酸。已经显示多种生物代谢色氨酸，包括大肠杆菌E. coli、乳杆菌菌种Lactobacillus和梭菌菌种Clostridia，例如产孢梭菌C. sporogenes。 4 生物氨基酸 氨基酸的微生物代谢可通过脱羧产生生物胺。这些包括尸胺（来自赖氨酸），胍丁胺，精胺，亚精胺（来自精氨酸）和组胺（来自组氨酸）。其中许多胺也可以由寄主产生;因此，关于微生物群衍生的生物胺及其对寄主影响的文献仍处于起步阶段。然而，已知许多这些生物胺对寄主具有重要影响。在诱导脑缺血后给大鼠施用纯化的胍丁胺显著减少脑梗塞并使神经细胞炎症最小化。同样，胍丁胺治疗可减轻与脂多糖（LPS）相关的发热，而精胺（胍丁胺的代谢产物）可保护小鼠免受致命性败血症的侵害，并具有抑制性免疫效果。由于微生物群对中枢神经系统（CNS）健康和发育的已知的贡献，这可能只是微生物群可以影响CNS健康的一种机制。 4.1 微生物结构分子 作为一种免疫防御策略，识别由微生物专门表达的分子是感知入侵和根除潜在感染的良好机制。通过宿主免疫系统检测外来细菌分子引发的免疫应答已被广泛研究，并且是许多自身和非自身区分范式的基础。然而，已知引发灭菌免疫的许多这些相同的外来分子也由共生生物体表达，并且现在已知引发稳态免疫应答的发展。这导致人们猜测这些受体中的许多、至少部分进化为对共生微生物的耐受性。 一些最常研究的结构细菌分子是肽聚糖，LPS和flagellin。肽聚糖可以通过己糖激酶和肽聚糖识别蛋白（PGRP）被许多受体识别，包括TLR2、NOD1、NOD2、NLRP3，而LPS和flagellin已被证明能分别刺激TLR4和TLR5。这些共生衍生的分子在肠道内大量存在，但也可以在血液中循环，在那里它们已被证明可以引发针对病原体感染的免疫，并且在一些情况下诱导针对共生体的耐受性免疫应答。 5 微生物组研究中的实验技术 微生物组群落结构的无培养技术的发展促进了将微生物组变化与众多疾病和生理过程联系起来的研究的蓬勃发展。然而，确定微生物组改变是否导致或促成表型可能是个瓶颈; 定殖抗性阻止微生物简易地植入已建立的微生物群落中，并且受微生物组影响的表型通常是多种微生物之间复杂相互作用的结果。随着微生物组领域的发展，许多实验技术已成为从机理上探索微生物组作用的标准。 无菌小鼠模型 首先，消耗或消除微生物组的技术用于确定微生物组对于特定表型是否必要。完全没有微生物的无菌小鼠模型有助于测试微生物组在寄主过程中的功能。 广谱抗生素和其他抗菌药物 当无菌系统不可用时（这些模型难以创建和维护），可以使用广谱抗生素或其他抗微生物剂来消耗微生物组。策略性地选择抗生素以针对特定细菌类别，例如革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌或需氧细菌与厌氧细菌，也是识别驱动表型的微生物类型的常见做法。 粪便微生物群转移 为了确定特定的微生物组成员或整个群落是否足以产生表型，有多种方法可以在小鼠之间转移群落或微生物。通常使用粪便微生物群转移; 来自供体小鼠（或甚至人）的粪便或肠内容物被强饲到受体小鼠中。受体小鼠通常用抗生素预处理，或者是无菌的，以最大化这种新微生物群的建立。 共同饲养老鼠 供体和受体小鼠被饲养在同一笼子中，在那里可以自由交换微生物。因为小鼠是嗜食性的（吃自己的粪便），所以共同动物的微生物组被均质化。 悉生小鼠模型 此外，无菌小鼠可以被特定的微生物或已知微生物的集合定殖; 这通常被称为悉生小鼠模型，这意味着所有的微生物定殖者都是已知的。 培养特定的共生菌 培养以前无法培养的共生微生物的方法也得到了迅速发展，分析特定共生体在寄主-微生物体相互作用中的作用更为可行。 流式细胞术 已经开发出这些技术来从微生物组中分离和分析特定的微生物群，例如IgA结合的细菌。总之，这些技术使我们能够超越微生物组关联研究，从机理上识别菌落结构，特定微生物，甚至是驱动寄主表型的特定微生物产物。 本综述中讨论的大多数研究，比如SFB和脆弱拟杆菌B. fragilis作为重要T细胞亚群的诱导物的鉴定，依赖于这些技术的组合。值得注意的是，小鼠不是用于微生物组研究的唯一模型生物; 已经在其他模式生物中建立了类似的技术，例如斑马鱼和果蝇。有关用于研究微生物组研究中因果关系的当前技术的详细描述，我们推荐最近的综述[1]。 6 结语 虽然已经做了很多工作来解释肠道微生物如何影响他们的哺乳动物寄主，但仍有许多工作要做。人们对来自不同国家的数百种菌种之间发生的相互作用以及对疾病状态的后果知之甚少。鉴于微生物对人类健康至关重要，许多疾病的治疗很可能会在我们自己的胃肠道中发现。 评论 本综述详细及全面的阐明了微生物群与哺乳动物免疫系统相互作用的研究现状及相关的实验技术。寄主对共生菌的免疫反应及共生菌对寄主的免疫调控的特殊性为本文讨论重点，为以后的微生物群与哺乳动物关系研究指明了方向。 [1] RoundJL,PalmNW.2018.Causaleffectsofthemicrobiotaonimmune-mediateddiseases.Sci.Immunol. 3(20):eaao1603 |
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