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北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 饶慧瑛
2018年欧洲肝病研究学会（EASL）年会4月11-15日在法国巴黎盛大召开。本次大会包括肝脏疾病基础、转化医学、临床方向的最新进展。关于丙型肝炎，2018 EASL年会上发布了最新诊疗指南，并有许多相关的新研究进展以及热点问题报告。我们将后续解读EASL 2018丙型肝炎诊疗指南，本期主要介绍本次会议中关于丙型肝炎治疗的新进展、热点话题。 WHO颁布“2030消除病毒性肝炎危害”计划后的HCV防治现状 直接抗病毒药物（DAAs）的临床研发以及使用，为丙型肝炎的全面治愈和清除提供了坚实的基础。2016年，世界卫生组织（WHO）提出了到2030年消除病毒性肝炎危害的目标。目前为止，135个国家中的大多数（63%）已经针对“2030消除病毒性肝炎危害”制订了国家计划，37%的国家已给予专项拨款，多数国家已有专门的检验筛查计划。但是，仍有部分国家尚无计划，有多个国家的丙型肝炎患者不能获得有效的DAAs治疗。 医生在实现消除HCV中所起的作用包括：全科医生和肝病科医生实现分工，前者负责一般人群的筛查和治疗，后者负责制定治疗策略，解决疑难病例等；要加强对急性肝炎的筛查，特别是在高危人群中进行HCV的筛查。 在今年EASL年会上，一项根据法国和德国的模型预测显示，未来10年HCV流行率将持续下降，并且 DAAs治疗可获得超过95%的持续病毒学应答（SVR）率。 然而，在丙肝病毒（HCV）感染的高发国家和地区，HCV筛查和治疗的可及性依然较低。本届年会上发布的一项纳入91个国家的研究结果显示，其中有47个国家在2016年的新感染人数超过获得治愈人数。即使我们已有很好的全基因型DAAs治疗方案，2017年的全球HCV流行率较2016年，仅下降0.4%。 另外，肝硬化患者即使获得病毒清除，但仍有疾病进展的可能，HCV治愈并不意味已发生的肝外表现可以完全逆转，感染过HCV后，免疫力降低仍可能再次感染。 因此，要真正实现消灭HCV，首先要做到通过治愈减少传染源预防HCV传播，还须在HCV疫苗研发上做出更多努力。 针对HCV的防控，需要加大筛查力度，利用方便可及的检测方法，如唾液检测法，以增加治疗可及性；应将检测手段去中心化，普及至基层地区。 因此，HCV RNA低敏检测，甚至HCV抗原的检测，在特定地区可以代替HCV RNA高敏检测，进行HCV感染患者的诊断和治疗监测。 DAAs短疗程8周治疗方案的临床试验 我国已经批准艾博维的3D治疗方案，即8周疗程用于基因1b型、初治、肝纤维化分期F0~F2的患者。本次EASL会议，有多位学者报告了其他的 DAAs 8周治疗方案的有效性和安全性。 格卡瑞韦（glecaprevir，NS3/4A蛋白酶抑制剂）与派仑他韦（pibrentasvir，NS5A抑制剂）组成的GLE/PIB方案，为全基因型方案，已在欧美被批准用于治疗基因1~6型慢性HCV感染。此次年会报告的ENDURANCE-5,6研究是一项正在进行的3b期、非随机、开放、多中心临床试验。该研究纳入成人慢性HCVGT- 5或6型，有或无代偿期肝硬化，初治或干扰素经治的患者。无肝硬化患者61例给予GLE/PIB口服8周，代偿期肝硬化患者9例给予GLE/PIB口服12周。70例患者中68例获得SVR 12（97%），1例GT6c-l的肝硬化患者在治疗12周时出现病毒学突破，1例GT5a无肝硬化患者获得SVR 4，但在停药后12周出现复发。3例（4%）患者出现严重不良事件，但均与GLE/PIB无关，未导致停药或3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的不良事件。 年会上，还公布了STREAGER研究结果。该研究纳入82例无严重肝纤维化的基因1b型初治患者（Fibroscan®<9.5 kPa，Fibrotest®<0.59），无晚期肾脏疾病，使用蛋白酶抑制剂格佐普韦（grazoprevir，GRZ） 100 mg/d 和NS5A抑制剂依巴司韦（elbasvir，ELB）50 mg/d治疗，疗程8周。 研究纳入患者的平均年龄为54岁，男性37%，其中51例（56%）患者的病毒载量高于800000 IU/ml；35例（43%）ALT高于正常值上限。未观察到Ⅲ级或Ⅳ级不良事件。3例患者出现复发，其中2例基因1b，1例基因型1e（错误纳入）。排除基因1e患者后，SVR 12为98%（79/81）。值得注意的是，1例患者尽管达到SVR 12，但是未获得SVR 24。 针对初治、无显著肝纤维化的患者，目前已经有多种8周治疗方案，可供选择。 难治性HCV感染患者的治疗策略 经索磷布韦/雷迪帕韦（SOF/LDV）治疗失败、肝硬化分级（Child-Pugh）C级、无肝移植可能的患者 由于患者为失代偿肝硬化患者，因此不能接受含有蛋白酶抑制剂的索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦（SOF/VEL/VOX）方案治疗，目前针对这类患者没有合适的方案可以选择，也许可以尝试选择SOF/VEL 利巴韦林（RBV）、并延长疗程进行治疗。 经DAAs治疗应答失败患者 除了对NS5A耐药相关突变（RASs）进行检测外，还应该考虑对NS3/4A和NS5B 区进行测序，综合分析患者是否存在交叉耐药现象。 年龄<12岁的儿童可否选用DAAs方案 目前尚无年龄<12岁儿童的研究资料。由于这部分患儿的肝纤维化进展通常较轻，因此，可以在患儿年龄增至12岁之后再启动DAAs治疗。 慢性肾脏病（CKD）5期，能否接受SOF治疗 接受SOF治疗可能导致患者肾小球滤过率（eGFR）进一步下降。在eGFR< 30ml/（min·1.73 m3）患者中，包含SOF的方案只能在没有更多治疗选择的情况下使用，并要严密监测患者肾脏功能。 GT3型感染者 该型患者一直是DAAs时代的难治人群，特别是伴肝硬化及既往应答失败的患者。目前针对GT3型HCV感染者有两个方案可以选择：SOF/VEL：若患者伴肝硬化、且有基线RASs，可用该方案联合RBV治疗，但需考虑RBV引起的副作用；GLE/PIB不联合RBV治疗16周，该方案因无需联用RBV，已被EASL2018丙肝指南重点推荐。 经治患者，还需再次选用干扰素么？也许我们应该等到明年，待更多的GLE/PIB SOF或SOF/VEL/VOX数据公布，才能知道经治患者的整体应答情况。若那时再没有DAAs方案可供选择，我们可能会重新考虑使用干扰素治疗。 丙型肝炎真实世界治疗及随访数据 既往仅有少量临床试验报道显示，对于肝硬化患者，直接抗病毒药物（DAAs）治疗可达到较高的持续病毒学应答（SVR）率。 2018 EASL年会，有多位学者报告了在真实世界中肝硬化患者接受DAAs的疗效、安全性和长期随访数据。研究结果提示，对于合并进展期肝硬化的慢性丙型肝炎患者，DAA治疗可使其获得SVR、肝功能改善、食管静脉曲张程度和门脉高压程度减轻、肝脏失代偿和肝细胞癌发生风险降低、生存率增加，患者有20%~25%的几率可从肝移植等待队伍中退出。 HCV-TARGET研究 今年年会发布了HCV-TARGET研究结果，值得关注。 该队列纳入患者总体情况为，伴有肝硬化、未行肝移植，且终末期肝病模型（MELD）评分≥10分。研究目的是评估在真实世界晚期肝硬化患者DAAs治疗（包含NS5A抑制剂）的安全性和有效性。研究结果如下。 ① 共473例患者被纳入安全性分析，患者使用的DAAs方案包括SOF/LDV±RBV（n=309），SOF/达拉他韦（DCV）±RBV（n=75），SOF/VEL±RBV（n=69），以及ELB/GRZ±RBV（n=20），患者平均年龄为60岁，男性67.2%，既往抗病毒治疗失败的患者占49.9%，含DAA药物治疗失败的占21.4%。MELD平均值为12分（范围10～39分）。 ② 74%患者出现不良事件，19.7%患者合并严重不良事件。13例患者死亡（5例在治疗期，8例在随访期），10例行肝移植。 ③ 共386例患者被纳入疗效评估队列，总体的SVR 12为90%，治疗组SOF/LDV±RBV（n=260）SVR 12为90%，治疗组SOF/DCV±RBV（n=59）SVR 12为85%，治疗组SOF/VEL±RBV（n=69）SVR 12为96%，治疗组ELB/GRZ±RBV（n=20）SVR 12为100%。 ④ 评估SVR 12时，MELD评分下降超过2分的为79例（39.9%），增加超过2分的为33例（占16.7%），86例（43.4%）患者MELD评分无变化。 这项真实世界研究的数据显示，含有NS5A抑制剂的DAAs治疗在晚期肝硬化患者中是有效的，不良事件与之前在临床试验中观察到的一致。 最重要的是，患者肝功能的标志物在治疗后12周内改善或保持不变，目前研究者正在通过长期随访以确定患者肝功能恢复的程度及其预测因素。 ANRS CO12 CirVir队列研究 今年年会，还发布了一项法国前瞻性、多中心ANRS CO12 CirVir队列研究结果。该研究评估了，代偿期肝硬化患者接受DAAs药物治疗中以及治疗后肝细胞肝癌的发生率和影响因素。 该队列于2006-2012年在35个研究中心招募1269例，经肝脏活检证实的丙型肝炎代偿期肝硬化患者，患者分为 3 组：DAA组（n=332），干扰素治疗获得SVR组（SVR-inf，n=497），既往未接受DAAs治疗的非SVR患者（n=440）。中位67.5个月的随访结果显示，749 例（59%）患者获得SVR。与SVR-inf组相比，DAA组患者年龄较大（59.2岁对55.5岁），糖尿病发生率较高（24.9%对16.3%），基线内镜门静脉高压发生率较高（17.3%对35.5%）和血小板计数较低（132/mm3 对156/mm3 ，P<0.0001）。 在随访期间，200例（15.7%）患者进展为肝细胞癌，DAA组15例（4.5%），随访期21.2个月；SVR-inf组30例（6.0%），随访期63.0 个月；非SVR组155例（35.2%），随访期42.5个月。肝细胞癌相应3年累积发生率分别为 6.0%、2.9%、30.3%。DAAs组进展为肝细胞肝癌的患者进行肝癌筛查的中位频率为 81%，而其他两组患者为100%。 在多变量分析中，DAAs使用与肝细胞肝癌风险较高无关。与未获得SVR患者相比，使用DAAs治疗代偿期肝硬化患者的肝细胞肝癌发病率较低。与干扰素为基础的方案治疗后实现SVR的患者相比，初始的节点观察到两倍升高，但可以通过接受DAAs治疗的患者的基线特征进行解释，包括 DAAs治疗组年龄较大、合并症发生率较高、肝功能受损和肝癌监测依从性较低。 因此，该研究结果不支持DAAs治疗后发生肝细胞癌风险更高的报道。 肝移植等待患者接受DAAs治疗的研究 DAAs治疗还可使肝移植等待患者获益。本届年会发布了一项多中心、回顾性研究结果。 该研究纳入103例等待肝移植患者，接受DAAs方案治疗，治疗结束后24周，患者的丙氨酸氨基转移酶和MELD评分均获得改善。 治疗结束后60周，19%的患者不再需要等待肝移植，主要预测因素包括基线和治疗12周时的MELD评分。 全基因型时代，“更简化、更方便监测”的治疗方案 在第一代DAAs时代，治疗决策选择需要考虑的因素有HCV基因型及亚型、肝纤维化程度、肝硬化代偿情况、肾脏功能、不良事件监测、肝外表现评估、合并用药评估、基线RASs检测、治疗中肝功能监测等等。 但在第二代全基因型DAAs时代，理想的治疗决策选择，仅需要评估治疗前患者肝脏疾病严重程度，并进行相应治疗中监测，无需再考虑其他患者基线特征。 |
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