胶原血管病相关的间质性肺病：放射学和组织病理学表现

文章来源：RadioGraphics 2002; 22:S151–S165.Eun A Kim, MD ● Kyung Soo Lee, MD ● Takeshi Johkoh, MD, PhD ● Tae Sung Kim, MD ● Gee Young Suh, MD ● O Jung Kwon, MD ●Joungho Han, MD

可以出现间质性肺疾病特征的的胶原血管病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、进行性系统性硬化病、皮肌炎和多肌炎，强制性脊柱炎，干燥综合征，和混合性结缔组织病。胶原血管病相关的间质性肺疾病在组织病理学上的表现是不同的，包括非特异性间质性肺炎，普通型间质性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、肺尖纤维化、弥漫性肺泡损伤和淋巴细胞性间质性肺炎。上述间质性肺炎所占比例不同，非特异性间质性肺炎所占比例较大，尤其是在进展性系统性硬化症、皮肌炎和多肌炎。胶原血管病相关的间质性肺炎的预后要好于特发性间质性肺炎，可以用非特异性间质性肺炎占的比例要大于普通型间质性肺炎来解释。高分辨CT似乎有助于在胶原血管病中发现间质性肺炎的特征和确定范围。

胶原血管病包括一组自身免疫性疾病，这组疾病的共同点是损害身体多个部位结缔组织成分。出现间质性肺病特征的胶原血管病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、进展性系统性硬化症、多肌炎和皮肌炎、干燥综合征、混合性结缔组织病和强直性脊柱炎。在组织学检查时，胶原血管病相关的间质性肺病，包括普通型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎并机化性肺炎（BOOP，或称作隐源性机化性肺炎）、弥漫性肺泡损伤、淋巴细胞性间质性肺炎和肺尖纤维化。胶原血管病相关的间质性肺病在组织病理学和放射学上的发现与特发性是相同的。然而，一些组织病理学发现，虽然没有特异性，但是可以提示是胶原血管病相关的结缔组织病。这些病理发现包括在间质性肺炎中淋巴增生（滤泡性淋巴增生）和显著地浆细胞浸润。

已证明在胶原血管病患者中检出和鉴别各种病理确诊间质性肺病方面，高分辨CT比胸部X线照相术和常规CT检查更加敏感。有证据表明，高分辨CT异常模式可以反映纤维化和炎症的相对比例。伴有牵拉性支气管扩张的网状模式与纤维化过程相关，而没有网状改变或牵拉性支气管扩张的磨玻璃阴影模式与炎症过程相关。本文中，我们展示各种胶原血管病相关的间质性肺病的影像所见及其与组织病理学结果的相互关系。

系统性红斑狼疮免疫学上的特征是出现针对不同核抗原的自身抗体。常见于年轻女性。大约50%-60%的患者会累及肺和胸膜，其中多数累及胸膜。在一项前瞻性研究中，1000名患者中，发病时仅在3%患者中证实累及肺；经过一段时间观察期，另外有7%出现肺受累。

系统性红斑狼疮的肺部表现包含急性和慢性病变。急性病变包括肺出血、急性狼疮性肺炎和肺水肿。慢性病变如间质性肺炎和纤维化，不如其他结缔组织病多见。

组织病理学特征：急性狼疮性肺炎发生于1%-4%的患者中。组织病理学发现包括肺泡壁损伤和坏死，从而导致炎症细胞浸润、出血、水肿和透明膜形成（图1）。大血管炎罕有发现。已有文献记录，与间质性肺炎相关的小血管中的血栓形成，这在急性狼疮性肺炎是罕见的。这些组织病理学改变的发病机制仍有争议。

图1 45岁男性系统性红斑狼疮和急性狼疮性肺炎（a，b）CT扫描（3-mm准直宽度）主动脉弓（a）和舌段支气管（b）平面肺窗显示右上叶气腔实变和左上叶磨玻璃阴影。右上叶实变中课件支气管扩张（a中箭号）。（c）显微照相（原始放大率×40，HE染色）显示显著的间质成纤维细胞增生和肺泡的2型肺泡细胞增生（大箭号）引起肺泡陷闭。肺泡内巨噬细胞募集（小箭号）。检查所见符合弥漫性肺泡损伤的机化阶段。

弥漫的间质性肺炎和纤维化是少见的；在一组120病例中，仅有5例（4%）发现间质性肺病。5例中组织病理学所见是普通型间质性肺炎或非特异性间质性肺炎（图2）。报告了几例闭塞性细支气管炎并机化性肺炎（BOOP）。

放射学表现：高分辨CT上磨玻璃阴影和实变反映存在间质性肺炎和纤维化、急性狼疮性肺炎、出血或偶为BOOP（图1-4）。放射照相的间质纤维化的迹象包括主要累及下肺区的网状模式，仅见于大约3%的系统性红斑狼疮患者。相比之下，高分辨CT上肺间质异常见于大约30%患者。包括小叶内间隔增厚（33%），和结构扭曲（22%）（图2，4）。这种异常通常轻微、局限；弥漫性病变仅见于4%的患者，蜂窝样改变不常见。

图2 67岁女性，系统性红斑狼疮和非特异性间质性肺炎（纤维化型）。（a）薄层（1mm准直厚度）CT扫描显示下肺静脉层面两侧下叶胸膜下区磨玻璃影和不规则线性高衰减区，及牵拉性支气管扩张（箭号）。（b）显微照相（原始放大率×12，HE染色）显示一致的间质性纤维性增厚，伴随单核细胞浸润。

图3 23岁女性，系统性红斑狼疮和BOOP。薄层（1mm准直厚度）CT扫描显示两侧基底区肝顶层面胸膜下实变和磨玻璃影。

图4 51岁女性，系统性红斑狼疮和普通型间质性肺炎。薄层（1mm准直厚度）CT扫描显示肝顶层面双肺基底区胸膜下蜂窝和磨玻璃影。

类风湿关节炎是以对称性关节炎、晨僵、血类风湿因子为特征表现。胸膜肺并发症常见，包括间质性肺炎和纤维化、类风湿（渐进性坏死）结节、BOOP、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎和胸腔积液或胸膜肥厚。

间质性肺炎和纤维化是类风湿性关节炎最常见肺部表现。实际上，文献报告类风湿性关节炎患者中，符合间质性纤维化的肺功能异常达到40%；然而，一半以上的患者胸片检查是正常的。类风湿关节炎患者中大约5%胸片显示间质纤维化，而高分辨CT为30%-40%。在50-60岁男性患者中并发症最常见。

组织病理学特征：大多数类风湿关节炎相关的间质纤维化是普通型间质性肺炎，小部分是非特异性间质性肺炎。淋巴细胞结节样聚集在肺泡周围间质和细支气管壁与小叶间隔的间质组织中（滤泡性细支气管炎）。

文献报告，在类风湿肺病开胸活检标本中可以看到多种组织病理学特征。以组织学为基础存在5种不同类型：类风湿肺结节、普通型间质性肺炎、BOOP（图5）、淋巴增生和细胞性间质渗出（非特异性间质性肺炎）。少数的弥漫性肺泡损伤被报道（图6）。

放射学表现：在早期，放射照相的表现由不规则的线性高衰减区构成细网格状模式。这种异常通常主要累及下肺区。随着疾病的进展，这种网格状改变变得粗大和弥漫，可以看到蜂窝样改变。

与放射照相表现相似，高分辨CT上主要异常由小叶内线和不规则小叶间隔增厚共同构成不规则线状高衰减区。可见蜂窝，以近膈肌区为最显著。Akira等的研究中，29里患者中存在3种主要的CT模式：有或无蜂窝的网格、有或无支气管扩张的小叶中心分支线结构（n=5）和实变（n=5）。网格和小叶中央分支线性结构在组织病理学上各自对应着普通型间质性肺炎和BOOP。实变对应着BOOP，有或没有慢性嗜酸性粒细胞性肺炎并存（图5）。网状模式可以迅速恶化，尤其是当伴随新出现多灶磨玻璃影时。小叶中央分支线状结构具有向支气管扩张进展的趋势。连续的CT观察，实变在一半患者中显示改善趋势，其余患者演变成蜂窝。

肺间质改变是常见的并独立于病程。肺间质改变在类风湿因子阳性和关节病变更严重的患者中较常见并较严重。

图5 68岁男性，类风湿性关节炎和BOOP。（a）薄层（1mm准直厚度）CT扫描在双肺下肺静脉层面显示胸膜下或支气管血管周围分布的斑片状磨玻璃影和实变。（b）显微照相（原始放大率×40，HE染色）显示肺泡内纤维形成填塞（箭号）于肺泡腔和肺泡管。

图6 68岁男性类风湿关节炎和弥漫性肺泡损伤（机化阶段）（a，b）。薄层（1mm准直宽度）CT扫描在主动脉弓层面（a）和右上叶支气管层面（b）显示在两侧上、中肺区斑片状磨玻璃影和实变。可见双侧少量胸腔积液。（c）右上叶活检标本显微照相（原始放大率×12，HE染色）显示伴随纤维母细胞增生和单核细胞深处的弥漫间质增厚。

进行性系统硬化（硬皮症）并不常见，估计发病率大约为10/百万人·年，是一种以细胞外基质过度沉积和血管闭塞为特征的结缔组织疾病（32）。多见于女性（男：女约为1：3）。系统性硬化的弥漫和局限型指皮肤受累的范围，各有不同的临床过程和预后。两种类型均常见于女性，弥漫型倾向于累及年长女性。

与其他类型的胶原血管病相比，在系统性硬化中肺受累更常见且更严重。最常见的肺部表现是间质纤维化，大约见于80%的患者。弥漫型和局限型同样可能发生肺纤维化，但局限型没有那么严重。

组织病理学特征：尸检中，某种程度的实质性间质纤维化常见。组织学出现非特异性间质性肺炎（图7）和普通型间质性肺炎（图8）的特征，前者更常见。滤泡性细支气管炎偶有见到。BOOP可能与硬皮症有关，但闭塞性细支气管炎罕见。弥漫性肺泡损伤很少证实与硬皮症相关。

图7 50岁女性，进行性系统性硬化和非特异性间质性肺炎（3组）。（a）薄层（1mm准直宽度）CT扫描于肝顶层面显示斑片区域磨玻璃影，不规则线性高衰减区，和牵拉性支气管扩张。（b）显微照相（原始放大率×40，HE染色）显示弥漫一致的间质纤维增厚，肺泡内粘蛋白，和炎性细胞渗出。

放射学表现：据报告，20%-65%患者中，胸部X线照片显示间质纤维化。数年期间连续的X线照片可以显示除了间质病的恶化外，可显示进行性的肺容积减少。

在X线片显示正常或可疑的患者中，高分辨CT经常显示间质性肺炎和纤维化。（图7-10）（33，34）。这种异常主要累及下叶、外周和后部（35）。近来，Kim等做得研究（36），在40例进行性系统性硬化和间质性肺炎患者中，连续的高分辨CT检查所见和肺功能检查结果相关。CT随访发现，病变的总体范围、蜂窝的程度及磨玻璃影显著增加（9）。随访发现用力肺活量和1秒呼气容积显著减少。CT上蜂窝程度的增加与CO弥散量下降显著相关。特发性普通型间质性肺炎患者中蜂窝进展的平均比率是每月0.4%的肺容积（37）。根据Kim等的研究，进行性系统硬化患者中，蜂窝进展比率是每月0.07%的肺容积。

图8 41岁女性，进行性系统性硬化和普通型间质性肺炎。（a）薄层（1mm准直厚度）CT扫描双肺基底区肝顶平面显示蜂窝、不规则线性高衰减区和磨玻璃影。（b）显微照相（原始放大率×12，HE染色）显示不规则间质性纤维化（实箭号），伴随单核细胞浸润和纤维母细胞增生（箭头）。可见插入正常肺组织（空箭号）。

图9 51岁女性，进行性系统硬化和非特异性间质性肺炎。（a）薄层（1mm准直厚度）CT扫描在双肺基底段支气管层面显示斑片状分布的不规则线状高衰减区和磨玻璃影，伴有牵拉性支气管扩张。牵拉性支气管扩张在进展（箭号）。

多发性肌炎是以对称性肢体带肌和前颈肌无力为特征的炎症性肌病。皮肌炎除了特征性出现皮疹外，与多发性肌炎相似。多发性肌炎和皮肌炎的发病率大约为每年5-10/百万，女性是男性的2倍。

胸部常被累及，一般表现为以下列3种形式中的一种或一种以上：（a）呼吸肌受累引起低通气和呼吸衰竭；（b）间质性肺炎，通常组织学类型为普通型间质性肺炎（图10）或非特异性肺炎；（c）继发于咽部肌肉无力的吸入性肺炎（可能是最常见的肺部并发症）。

组织病理学特征：多发性肌炎和皮肌炎相关的间质性肺病具有广泛的组织病理学特征谱。三种主要的组织学模式：BOOP、普通型间质性肺炎或非特异性间质性肺炎（图10、11）和弥漫性肺泡损伤。组织学表现对判断预后有帮助。弥漫性肺泡损伤或普通型间质性肺炎的患者预后差，5年生存率仅为33%；BOOP的患者预后极好。非特异性间质性肺炎的患者预后好。

放射学表现：X线照相异常的频率低（大约5%）。最常见的是对称性、基底为主的网状模式（图10，11），一段时间后这种模式可以变得弥漫并进展为蜂窝影。2-3周内部分患者出现两侧实变区。组织学上这种异常通常对应着弥漫肺泡损伤或BOOP。

多发性肌炎或皮肌炎肺受累患者中最初的高分辨CT 发现包括显著的小叶间隔、磨玻璃影、斑片状实变、实质带、不规则支气管血管束增厚和胸膜下线（图10，11）。X线照相或肺功能异常的患者中16%可见蜂窝影（40）。有或无磨玻璃影的实变区在组织病理学上对应着BOOP或机化性弥漫性肺泡损伤。在连续CT上，斑片状实变、实质带和不规则支气管血管束增厚可见改善，在随访CT扫描中变为胸膜不规则、明显的小叶间隔、毛玻璃影和胸膜下线。因此，斑片状、胸膜下分布的实变、实变带和不规则的支气管血管束增厚是可逆的。有时，伴随实质带或胸膜下线的磨玻璃影区（在病理上代表普通型间质性肺炎区），可能进展成蜂窝。

图10 64岁女性，皮肌炎和普通型间质性肺炎。（a,b）最初的薄层（1mm准直宽度）CT扫描在双肺中间支气管层面（a）和肝顶层面（b）显示随机分布斑片状磨玻璃影区和不规则线状高衰减区。（c）显微照相（原始放大率×12.5，HE染色）显示胸膜下分布为主的不规则间质纤维化（箭号）和单核细胞浸润（箭头）。

图11 51岁男性，皮肌炎和非特异性间质性肺炎。（a）薄层（2.5mm准直厚度）CT扫描在肝顶层面显示胸膜下斑片状磨玻璃影区和不规则线状高衰减区。亦可见牵拉性支气管扩张（箭号）。（b）肺后部冠状位重建图像（2mm准直厚度，原始数据来自轴向螺旋CT，扫描参数2.5mm准直厚度，120kVp和100mA）显示胸膜下磨玻璃影和不规则线状高衰减区，主要位于下肺叶区。亦可见牵拉性支气管扩张（箭号）。

Sj ögren综合征以表现为眼干（干燥性角结膜炎）、口干（口腔干燥）和关节炎的临床三联症为特征。相对常见，影响一般人群的0.1%，年长成人的3%。它可以是原发的，没有其他胶原血管病的特征，或者是继发于其他胶原血管病，多见于类风湿性关节炎。

最常见胸部并发症是淋巴细胞性间质性肺炎（图12），在频率上其次是气道异常如滤泡性支气管炎、支气管扩张和细支气管炎。不常见的并发症包括间质性肺炎和纤维化、BOOP、淋巴瘤、肺动脉高压和胸腔积液或胸膜纤维化。

组织病理学特征：Sj ögren综合征可以出现广谱的间质性肺病，从滤泡性细支气管炎到淋巴细胞性间质性肺炎，以及表现为蜂窝的纤维化。在组织病理检查上，淋巴细胞性间质性肺炎以弥漫性、通常双侧、间质的淋巴浆细胞浸润。通常在细支气管及其伴随脉管最突出，但肺泡周围间质可见（图12）。通常纤维化程度轻。

放射学表现：10%-30%患者的胸部X线片显示明显实质异常。最常见的表现是主要累及下叶区的点和细网状模式，可以考虑出现淋巴细胞性间质性肺炎或间质纤维化。Franquet等做了一项关于高分辨CT肺部表现的前瞻性研究，共纳入50例连续的患者，发病时间早于CT检查时间12年（范围，2-37年）。CT检查时50例患者中37例（74%）没有呼吸症状。CT发现17例（34%）患者异常，仅7例（14%）胸部X片异常。最常见的表现包括细支气管扩张和边缘不清的小叶中心结节或分支线性高衰减区（11例）（图12），磨玻璃影区（7例）和蜂窝（4例）（图13）。表明肺纤维化的单独蜂窝或蜂窝和磨玻璃影共存分布于两侧、不对称和几乎完全位于下叶的外周。

淋巴细胞性间质性肺炎患者的特征性的表现为广泛的磨玻璃影和散在的薄壁囊腔，这种特征性表现可见于大约50%的患者（图12）。相似的表现可见于非Sj ögren综合征的淋巴细胞性间质性肺炎患者。组织病理学标本可见细支气管周围间质淋巴浆细胞浸润伴有肺小叶过度膨胀，表明至少部分囊腔可能与继发于细支气管狭窄的气体陷闭相关。边缘不清小叶中心结节和支气管血管束增厚也见于淋巴细胞性间质性肺炎，代表间质组织淋巴浆细胞渗入的扩展（图12）。

图12 32岁女性，Sjögren综合征和淋巴细胞性间质性肺炎。（a）薄层（1mm准直宽度）CT扫描隆突层面显示右肺小叶中心结节和分支线结构（直箭号）。双肺可见很多薄壁囊腔（曲箭号）。（b）显微照相（原始放大率×40，HE染色）显示支气管血管周围间质组织和肺泡间隔围绕弥漫淋巴细胞渗入（箭号）。

图13 30岁女性，Sjögren综合征和普通型间质性肺炎。薄层（1mm准直厚度））CT扫描下叶支气管层面显示胸膜下磨玻璃影、不规则线性高衰减区和蜂窝。亦可见牵拉性支气管扩张（箭号）。

混合结缔组织病指的是系统性红斑狼疮、进行性系统硬化症和多肌炎混合特征的疾病。20%-80%的患者累及呼吸系统。常见的异常包括间质性肺炎和纤维化、肺动脉高压和胸腔积液。

组织病理学特征：混合性结缔组织病肺受累的组织病理学分成间质纤维化和血管病变。间质性纤维化具有普通型或非特异性间质性肺炎的表现。典型的血管病变包括肺小动脉bland内膜增生、致丛性血管病和慢性肺栓塞。

放射学表现：肺异常的频率在不同研究中差别非常大。例如，一项Mayo诊所81例患者的回顾性研究中，胸部X线在19%的患者发现间质病变；另一方面，在另一项严谨的34例患者的前瞻性研究中显示85%出现间质病变。间质病变包括不规则线状高衰减区和网状影，主要累及肺底。随着疾病的进展，纤维化逐渐向上扩展；后期可出现蜂窝。高分辨CT显示主要分布于胸膜下的纤维化（图14）。其他放射学异常还有可能是BOOP的实变。

强制性脊柱炎是一种主要累及中轴关节（骶髂关节、肋椎关节和椎间关节）的炎症性疾病，主要见于男性（男：女10：1）。患者中大约1%-2%出现胸膜肺并发症。

组织病理学特征：强制性脊柱炎患者中肺间质性疾病的组织病理学发现包括显著的间质纤维化伴胶原的玻璃样变和弹性变，尤其是在肺尖。据报道可见慢性炎症细胞渗浸润。

放射学表现：最常见的表现是肺上叶纤维大泡性疾病。在X线片上，开始肺尖胸膜受累，随后出现肺尖区阴影增多，可能进展成空洞和肺大泡形成。一般来说，这种情况开始为单侧，以后变成双侧。

高分辨CT可见各种各样的异常，包括肺尖纤维化、间隔旁肺气肿、支气管扩张、间质纤维化、纵隔淋巴结增大和牵拉性支气管扩张。

图14 54岁女性，混合性结缔组织病和普通型间质性肺炎。薄层（1mm准直宽度）CT扫描在肝顶层面显示胸膜下区磨玻璃影、不规则线状高衰减区和牵拉性支气管扩张（箭号）。

胶原血管病患者时常可见肺间质疾病。从组织病理学检查来看，这种继发性肺间质病变的种类不同，可是与相应特发性者的组织病理学相同。肺间质病变包括非特异性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、BOOP、肺尖纤维化、弥漫性肺泡损伤和淋巴细胞性间质性肺炎。虽然这些间质性肺炎所占比例不同，非特异性间质性肺炎占大部分，尤其是在进行性系统性硬化病、皮肌炎、多肌炎或混合性结缔组织病患者中。胶原血管病相关的间质性肺炎患者的预后好于特发性间质性肺炎患者，是因为前者的非特异性间质性肺炎的比例多于普通型间质性肺炎。高分辨CT似乎有助于显示病变特征，并确定胶原血管病相关的间质性肺疾病的范围。